Ministerul Sănătăţii Publice - Anexă din 11 iulie 2008

Anexele nr. 1 şi 2 la Ordinul nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 

În vigoare de la 15 iulie 2008

Consolidarea din data de 31 iulie 2019 are la bază publicarea din Monitorul Oficial, Partea I nr. 531bis din 15 iulie 2008 şi include modificările aduse prin următoarele acte: Anexa 2010; Ordin 477/2010; Ordin 423/2012; Ordin 961/2013; Anexa 2013; Anexa 2014; Ordin 361/2014; Anexa 2014; Ordin 773/2014; Ordin 275/2015; Anexa 2015; Ordin 968/2015; Ordin 1317/2015; Ordin 1379/2015; Anexa 2016; Anexa 2017; Anexa 2017; Anexa 2017; Ordin 846/2017; Anexa 2017; Ordin 89/2018; Anexa 2018; Anexa 2018; Modificare 2018; Anexa 2019; Modificare 2019;
Ultimul amendament în 24 iulie 2019.

Forma actualizată a documentului este în curs de procesare.

ANEXA Nr. 1  

NR. ANEXĂ COD PROTOCOL TIP DENUMIRE
1. 1 A001E DCI ORLISTATUM
1. 2 A002C DCI PALONOSETRONUM
1. 3 Abrogat prin art. I, pct. 21 din Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1379/1023/2015
1. 4 A004C DCI ONDASETRONUM, GRANISETRONUM
1. 5 A005E DCI PARICALCITOLUM
1. 6 A006E DCI CALCITRIOLUM
1. 7 Abrogat prin pct. 2 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 8 A008E DCI IMIGLUCERASUM
1. 9 A010N DCI COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ
1. 10 A014E DCI AGALSIDASUM BETA
1. 11 A015E DCI INSULINUM LISPRO
1. 12 A016E DCI INSULINUM ASPART
1. 13 A017E DCI INSULINUM LISPRO
1. 14 A018E DCI INSULINUM ASPART
1. 14bis A019E DCI INSULINUM GLULIZINA
1. 15 A020E DCI PIOGLITAZONUM
1. 16 A021E DCI ACIDUMTIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)
1. 17 A022E DCI SITAGLIPTINUM
1. 18 A023E DCI INSULINUM DETEMIR
1. 19 A024E DCI INSULINUM GLARGINE
1. 20 A025E DCI COMBINATII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
1. 21 Abrogat prin art. I, pct. 21 din Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1379/1023/2015
1. 22 Abrogat prin art. I, pct. 21 din Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1379/1023/2015
1. 23 A028E DCI EXENATIDUM
1. 24 A029E DCI INSULINUM LISPRO
1. 25 A030Q DCI AGLUCOSIDASUM ALFA
1. 26 Abrogat prin art. I, pct. 21 din Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1379/1023/2015
1. 27 AE01E PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT
1. 28 B008D PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR
1. 29 B009I DCI CLOPIDOGRELUM
1. 30 B009N DCI EPOETINUM BETA
1. 31 B010N DCI EPOETINUM ALFA
1. 32 Abrogat prin pct. 20 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 33 B011N DCI DARBEPOETINUM ALFA
1. 34 B013K MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE
1. 35 B014I DCI SULODEXIDUM
1. 36 B015D DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUM
1. 37 B016I DCI DIOSMINUM
1. 38 Abrogat prin pct. 21 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 39 BD01D DCI PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A şi B şi AL BOLII VON WILLEBRAND
1. 40 Abrogat prin pct. 23 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 41 C002I DCI ALPROSTADILUM
1. 42 C003I DCI IVABRADINUM
1. 43 C004I DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI
1. 44 C005I DCI SARTANI ÎN INSUFICIENTA CARDIACA
1. 45 C008N DCI IRBESARTANUM
1. 46 CE01E PROTOCOL DE PRESCRIERE A MEDICAMENTELOR HIPOLIPEMIANTE
1. 47 CI01I DCI Protocol terapeutic în hipertensiunea arterială pulmonară: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT
1. 48 D001L DCI DERMATOCORTICOIZI
1. 49 G001C DCI CABERGOLINUM
1. 50 G002N DCI ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST
1. 51 G003N DCI FOLLITROPINUM ALFA
1. 52 G004N DCI GANIRELIXUM
1. 53 G005N DCI LEVONORGESTRELUM
1. 54 G006N DCI LUTROPINA ALFA
1. 55 G007N DCI TIBOLONUM
1. 56 G008N DCI FOLLITROPINUM BETA
1. 57 G009N DCI SOLIFENACINUM SUCCINAT
1. 58 G010N DCI TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM
1. 59 Abrogat prin pct. 27 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 60 H003N DCI CINACALCET HIDROCLORID
1. 61 H004E DCI CETRORELIXUM
1. 62 H005E DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ACROMEGALIE ŞI GIGANTISM
1. 63 H006C DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TUMORILE NEUROENDOCRINE
1. 64 Abrogat prin art. I, pct. 3 din Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 461/477/2010
1. 65 Abrogat prin art. I, pct. 2, sbp. 50 din Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 361/238/2014
1. 66 Abrogat prin art. I, pct. 3 din Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 461/477/2010
1. 67 H011Q DCI SOMATROPINUM
1. 68 Abrogat prin art. I, pct. 3 din Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 461/477/2010
1. 69 J001G DCI IMUNOGLOBULINA NORMALA PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARA
1. 70 J002N DCI RIBAVIRINUM
1. 71 J003N DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2B
1. 72 J004N DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A
1. 73 J005N DCI LAMIVUDINUM
1. 74 J006N DCI INTERFERONUM ALFA 2B
1. 75 J007N DCI INTERFERONUM ALFA 2A
1. 76 J008N DCI ENTECAVIRUM
1. 77 J009N DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM
1. 78 J010D DCI CASPOFUNGINUM
1. 79 J012B DCI VORICONAZOLUM
1. 80 L001G DCI MITOXANTRONUM
1. 81 L002G DCI TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLA
1. 82 L003C DCI FULVESTRANTUM
1. 83 L004C DCI BEVACIZUMABUM
1. 84 L008C DCI IMATINIBUM
1. 85 L012C DCI BORTEZOMIBUM
1. 86 Abrogat prin art. I, pct. 2, sbp. 51 din Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 361/238/2014
1. 87 L014C DCI RITUXIMABUM
1. 88 L015D DCI ANAGRELIDUM
1. 89 L016C DCI INTERFERON ALFA 2B
1. 90 L022B DCI EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICA
1. 91 Abrogat prin art. I, pct. 21 din Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1379/1023/2015
1. 92 L025C DCI CIPROTERONUM
1. 93 L026C DCI TRASTUZUMABUMUM
1. 94 Abrogat prin pct. 28 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 95 Abrogat prin pct. 29 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 96 Abrogat prin pct. 30 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 97 L031C DCI ERLOTINIBUM
1. 98 L032C DCI PEGFILGRASTIMUM
1. 99 L033C DCI TRASTUZUMABUM
1. 100 L034K BOALA CRONICA INFLAMATORIE INTESTINALA
1. 101 Abrogat prin pct. 32 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 102 L037C DCI CETUXIMABUM
1. 103 L038C DCI SORAFENIBUM
1. 104 L039M PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: ADALIMUMABUM****, ETANERCEPTUM****, ABATACEPTUM****, TOCILIZUMABUM****
1. 105 L040M PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI ****INFLIXIMABUM**** (original şi biosimilar), ADALIMUMABUM****, ETANERCEPTUM****, GOLIMUMABUM****
1. 106 L041M PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN SPONDILITA ANKILOZANTĂ PRIVITND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM****(original şi biosimilar), ETANERCEPTUM****, ADALIMUMABUM****, GOLIMUMABUM****
1. 107 L042C DCI SUNITINIBUM
1. 108 L043M PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI: INFLIXIMABUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ETANERCEPTUM**1 (ORIGINAL ŞI BIOSIMILAR), ADALIMUMABUM**1, GOLIMUMABUM**1, CERTOLIZUMABUM**1, RITUXIMABUM**1, TOCILIZUMABUM**1, ABATACEPTUM**1 ŞI A REMISIVELOR SINTETICE ŢINTITE: BARICITINIB**1
1. 109 L044L DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN PSORIAZISUL VULGAR CRONIC ÎN PLĂCI ŞI PLACARDE SEVER PRIVIND UTILIZAREA AGENŢILOR BIOLOGICI
1. 110 L045M PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU COLAGENOZELE MAJORE (LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC, SCLERODERMIESISTEMICA, DERMATO/POLIMIOZITE, VASCULITE SISTEMICE)
1. 111 Abrogat prin pct. 14 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 475/308/2017
1. 112 L047C DCI PEMETREXEDUM
1. 113 L048C DCI FLUDARABINUM
1. 114 Abrogat prin pct. 15 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 475/308/2017
1. 115 L050C DCI INTERFERONUM ALFA 2A
1. 116 LB01B DCI HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHB
1. 117 LB02B DCI HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC
1. 118 Abrogat prin pct. 35 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 119 Abrogat prin art. I, pct. 2, sbp. 52 din Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 361/238/2014
1. 120 M003M DCI ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINATII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)
1. 121 N001F DCI MEMANTINUM
1. 122 N002F DCI MILNACIPRANUM
1. 123 N003F DCI OLANZAPINUM
1. 124 N004F DCI RISPERIDONUM
1. 125 N005F DCI QUETIAPINUM
1. 126 N006F DCI AMISULPRIDUM
1. 127 N007F DCI ARIPIPRAZOLUM
1. 128 N008F DCI CITALOPRAMUM
1. 129 N009F DCI ESCITALOPRAMUM
1. 130 N010F DCI TRAZODONUM
1. 131 N011F DCI TIANEPTINUM
1. 132 N012F DCI LAMOTRIGINUM
1. 133 N013F DCI VENLAFAXINUM
1. 134 N014F DCI DULOXETINUM
1. 135 N015F DCI FLUPENTIXOLUM
1. 136 N016F DCI CLOZAPINUM
1. 137 N017F DCI SERTINDOLUM
1. 138 N018F DCI ZIPRASIDONUM
1. 139 N019F DCI ZUCLOPENTHIXOLUM
1. 140 N020G DCI DONEPEZILUM
1. 141 N021G DCI RIVASTIGMINUM
1. 142 N022G DCI GALANTAMINUM
1. 143 N024G DCI RILUZOLUM
1. 144 N025G PROTCOL DE TRATAMENT ÎN DUREREA NEUROPATA
1. 145 N026F DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINA
1. 146 Abrogat prin art. I, pc. 21 din Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 275/162/2015
1. 147 N030C DURERE CRONICĂ DIN CANCER
1. 148 N032G DCI PREGABALINUM
1. 149 NG01G PROTOCOL PENTRU TERAPIA MEDICAMENTOASA CORNICA A EPILEPSIEI
1. 150 V001D DCI DEFEROXAMINUM
1. 151 V002D DCI DEFERASIROXUM
1. 152 V003D DCI SEVELAMER
1. 153 V004N DCI AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAŢII CU POLIPEPTIDE
1. 154 R001E DCI ERDOSTEINUM
1. 155 H006E DCI PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU MEDICAMENTUL CU DCI SOMATROPINUM LA COPII ŞI ÎN PERIOADA DE TRANZIŢIE
1. 156 L001C DCI ACIDUM CLODRONICUM
1. 157 L002C DCI ACIDUM IBANDRONICUM
1. 158 L005C ACIDUM PAMIDRONICUM
1. 159 L006C ACIDUM ZOLEDRONICUM
1. 160 D002L DCI ACITRETINUM
1. 161 N0020F DCI ATOMOXETINUM
1. 162 N0021F DCI METHYLFENIDATUM
1. 163 N0026G DCI ROTIGOTINUM
1. 164 L039C DCI LEUPRORELINUM
1. 165 L040C DCI GOSERELINUM
1. 166 L047E DCI TRIPTORELINUM
1. 167 L020F DCI BUPROPIONUM
1. 168 N03AX17 DCI STIRIPENTOLUM
1. 169 H01CB05 DCI PASIREOTIDUM
1. 170 L01BB06 DCI CLOFARABINUM
1. 171 L01BB07 DCI NELARABINUM
1. 172 L01BC08 DCI DECITABINUM
1. 173 L01CX01 DCI TRABECTEDINUM
1. 174 L01XC10 DCI OFATUMUMAB
1. 175 L01XE06 DCI DASATINIB
1. 176 L01XE08 DCI NILOTINIB
1. 177 L01XE10 DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA)
1. 178 L01XE18 DCI RUXOLITINIBUM
1. 179 CI01I DCI BOSENTANUM
1. 180 C02KX02 DCI TAFAMIDIS
1. 181 B02BX04 DCI ROMIPLOSTINUM
1. 182 A16AX07S DCI SAPROPTERINUM
1. 183 A16AX07 DCI PLERIXAFOR
1. 184 A10BH03 DCI SAXAGLIPTINUM
1. 185 A10BX09 DCI DAPAGLIFOZINUM
1. 186 A10BD07 DCI COMBINAŢII (SITAGLIPTINUM+METFORMINUM)
1. 187 A10BD10 DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM+METFORMINUM) - concentraţia 2,5 mg/1000 mg)
1. 188 R03AC18 DCI INDACATEROLUM
1. 189 R03BB06 DCI GLICOPIRONIUM
1. 190 B03XA03M DCI METOXI-POLIETILENGLICOL EPOETIN BETA
1. 191 B03XA03 DCI EPOETINUM ZETA
1. 192 J05AX12 DCI DOLUTEGRAVIRUM
1. 193 Abrogat prin pct. 16 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1053/1225/2018 la data de 31.08.2018
1. 194 B01AE07 DCI DABIGATRANUM ETEXILATUM
1. 195 B01AF02 DCI APIXABANUM
1. 196 Abrogat prin pct. 56 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1463/1036/2016
1. 197 L01XC12 DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN
1. 198 L01XE11 DCI PAZOPANIBUM
1. 199 L01XE16 DCI CRIZOTINIBUM
1. 200 L01XE23 DCI DABRAFENIBUM
1. 201 L02BX03 DCI ABIRATERONUM
1. 202 R03DX05 DCI OMALIZUMABUM
1. 203 A10BH02 DCI VILDAGLIPTINUM
1. 204 A10BX10 DCI LIXISENATIDUM
1. 205 B01AF01 DCI RIVAROXABANUM
1. 206 C10BA06 DCI COMBINAŢII (ROSVASTATINUM + EZETINIBUM
1. 207 H05AA02 DCI TERIPARATIDUM
1. 208 L01BC07 DCI AZACITIDINUM
1. 209 L01XC08 DCI PANITUMUMABUM
1. 210 L01XE10A DCI EVEROLIMUS (AFINITOR)
1. 211 L01XE07 DCI LAPATINIBUM
1. 212 L01XE13 DCI AFATINIBUM
1. 213 L01XE14 DCI BOSUTINIBUM
1. 214 L01XE17 DCI AXITINIBUM
1. 215 L01XE27 DCI IBRUTINIBUM
1. 216 L01XX44 DCI AFLIBERCEPTUM
1. 217 L01XX46 DCI OLAPARIBUM
1. 218 Abrogat prin pct. 25 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 475/308/2017
1. 219 L04AX02 DCI TALIDOMIDUM
1. 220 L014AE DCI FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ
1. 221 R03AL05 DCI COMBINAŢII (ACLIDINIUM BROMIDUM
+ FORMOTEROLUM FUMARAT)
1. 222 C07FX05 DCI COMBINAŢII (METOPROLOLUM IVABRADINUM)
1. 223 L01XC15 DCI OBINUTUZUMAB
1. 224 L01XE24 DCI PONATINIBUM
1. 225 B02BX05 DCI ELTROMBOPAG
1. 226 L01XE02 DCI GEFITINIBUM
1. 227 L02BB04 DCI ENZALUTAMIDUM
1. 228 J05AX65-G7 DCI COMBINAŢII (LEDIPASVIRUM + SOFOSBUVIRUM)
1. 229 Abrogat prin pct. 28 din anexa la Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1053/1225/2018 la data de 31.08.2018
1. 230 L01XC17 DCI NIVOLUMABUM
1. 231 L01XE15 DCI VEMURAFENIBUM
1. 232 L01XE23-25 DCI COMBINAŢII: DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM)
1. 233 B06AC02 DCI ICATIBANTUM
1. 234 R03AL04 DCI COMBINAŢII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)
1. 235 R03AL06 DCI COMBINAŢII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM)
1. 236 R03AC13 DCI FORMOTEROLUM
1. 237 M01AE52 DCI COMBINAŢII (NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM)
1. 238 A16AB10 DCI VELAGLUCERASE ALFA
1. 239 M09AX03 DCI ATALUREN
1. 240 L01XC14 DCI TRASTUZUMAB EMTANSINE
1. 241 L01XE35 DCI OSIMERTINIB
1. 242 B01AC24 DCI TICAGRELOR
1. 243 L01XX45 DCI CARFILZOMIBUM
1. 244 A10BD08 DCI COMBINAŢII (VILDAGLIPTIN + METFORMIN)
1. 245 N06BX13 DCI IDEBENONUM
1. 246 A10BD21 DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTIN + DAPAGLIFLOZINUM)
1. 247 L01XC13 DCI Pertuzumabum
1. 248 L01XC18 DCI Pembrolizumabum
1. 249 L01XC19 DCI Blinatumomabum
1. 250 L01XC21 DCI Ramucirumabum
1. 251 L01XC24 DCI Daratumumabum
1. 252 L01XC27 DCI Olaratumab
1. 253 L01XE33 DCI Palbociclibum
1. 254 L01XX42 DCI Panobinostatum
1. 255 L01XX52 DCI Venetoclax
1. 256 L01XC11 DCI Ipilimumabum
1. 257 M09AX07 DCI Nusinersenum
1. 258 H01AC03 DCI Mecaserminum
1. 259 A10BJ05 DCI Dulaglutidum
1. 260 A10BK03 DCI Empagliflozinum
1. 261 A16AX10 DCI Eliglustat
1. 262 L01AA09 DCI Bendamustinum
1. 263 L04AA26 DCI BELIMUMABUM
1. 264 J06BA01 DCI IMUNOGLOBULINA UMANA NORMALA
1. 265 A10AE54 DCI COMBINATII (INSULINE GLARGINE+LIXISENATIDUM)
1. 266 L01CD04 DCI CABAZITAXELUM
1. 267 J05AX6 DCI PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN HEPATITĂ CRONICĂ ŞI CIROZĂ HEPATICĂ COMPENSATĂ CU VHC, CU MEDICAMENTE CU ACŢIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON- FREE)
1. 268 L01XE12 DCI VANDETANIBUM
269 A16AB09 DCI IDURSULFASUM


DCI : ORLISTATUM 

    CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU OBEZITATE 
    Obezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriţie ce afectează copiii, adolescenţii şi adulţii, indiferente de sex, rasă sa stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalenţă în continuă creştere, România ocupând locul 3 printre ţările europeene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze. 
    Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalenţa sa la toate categoriile de vârstă, ci şi prin implicaţiile socio-economice şi mai ales prin comorbidităţile asociate care cresc riscul relativ al mortalităţii la 1,5-2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicaţiile cardiovasculare, cancerul. 
    Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie şi consumul de energie ale organismului. 
    În consecinţă, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creşterea activităţii fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal. 
    Orlistatul acţionează prin inhibarea specifică şi de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel absorbţia lipidelor cu cca 30%. 
    Datorită mecanismului de acţiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, ameţeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) şi nici asupra sistemului cardio-vascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială). 
    Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic. 
    Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă. 
   I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT 
   1. Categorii de pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistat 
    Pacienţii cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă: 
   A. Au un indice de masă corporală (IMC) >= 30 Kg/mp cu prezenţa a cel puţin uneia din următoarele comorbidităţi: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicaţia se va administra acestor pacienţi doar dacă nu au contraindicaţii de tratament cu orlistat. 
   B. Au un IMC >= 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidităţi asociate, dacă nu au contraindicaţiile tratamentului cu orlistat. 
   C. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% şi/sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică. 
   C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale. 
   D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate. 
   E. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn). 
   F. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează. 
   2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni): 
   A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale: 
   a. Vârstă 
   b. Dovada includerii într-un program de învăţământ şi dovada nerealizării de venituri 
   b. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominală, circumferinţa şoldului şi raportul talie/şold 
   B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea: 
   - etapelor şi ritmului de creştere în greutate; 
   - rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă; 
   - antecedentelor fiziologice şi patologice; 
   - apariţiei şi evoluţiei comorbidităţilor asociate. 
   3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu orlistat: 
   - Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienţii cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienţii cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină; 
   - EKG, consult cardiologic; 
   - Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliţii lor la pacienţii cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic şi prolactină la bărbaţi; 
   - Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual. 
   II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIENŢILOR OBEZI 
    Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă, IMC, topografia ţesutului adipos şi prezenţa complicaţiilor specifice obezităţii (metabolice, cardio-vasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate: 
   1. IMC >= 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată; 
   2. IMC >= 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată; 
   3. IMC >= 40 Kg/mp cu sau fără comorbidităţi asociate; 
   4. Topografia abdominală a ţesutului adipos (raport talie/şold > 1 la bărbat şi 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicaţii metabolice şi cardio-vasculare; 
   5. Probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială (consult psihologic de specialitate). 
   III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT 
    Terapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog. 
    Medicul curant este obligat sa informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului. 
    Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă, modificarea comportamentului alimentar şi creşterea activităţii fizice. 
    Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat poate fi omisă. 
    În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E. 
    Pacientele cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină. 
   IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL) 
    Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator. 
   1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): 
   A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferinţă talie, circumferinţă şolduri, raport talie/şold), glicemia bazală, testul oral de toleranţă la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienţii diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale şi ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea iniţială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate. 
   2. Criterii de eficacitate terapeutică: 
    Criterii de control terapeutic optim: 
    Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament. 
    Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie 
    Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice 
   3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi la modificarea stilului de viaţă) 
    Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2) 
    Evoluţia complicaţiilor 
   4. «abrogat» 
   V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENŢILOR CU OBEZITATE 
   1. Pacienţii care au contraindicaţie la tratamentul cu orlistat: 
   - afectare renală; 
   - afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică); 
   - afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie); 
   - afectare pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn). 
   - pacientele însărcinate sau care alăptează. 
   2. Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2 
   3. Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate 
   4. Apariţia sarcinii în cursul tratamentului 
   5. Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare 
   6. Încheierea a 12 luni de tratament. 
    CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENŢII CU OBEZITATE TRATAŢI CU ORLISTATUM, CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 12 ŞI 18 ANI 
    Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient şi sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 16 ani. 
    Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic. 
    Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă. 
   I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT 
   1. Categorii de pacienţi - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat 
    Copiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă: 
   A. Au un indice de masă corporală (IMC) >= 5 unităţi peste percentila 95 sau un IMC >= 3 unităţi peste percentila 95 dar cu comorbidităţi semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă şi activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranţă la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicaţii ortopedice. 
   B. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică. 
   C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale. 
   D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate. 
   E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicaţie utilizată pentru controlul obezităţii. 
   F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn). 
   G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează. 
   H. Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă. 
   2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 1 lună): 
   A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale: 
   a. Vârstă 
   b. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominală 
   c. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) şi înscrierea acestuia pe nomogramele de creştere 
   d. Măsurarea tensiunii arteriale şi compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă. 
   B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate). 
   3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu orlistat: 
   - Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau insulinemie a-jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina 
   - Explorarea unei eventuale disfuncţii endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice 
   II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT 
    Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de: 
   A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2. A.; 
   B. Prezenţa comorbidităţilor sau a complicaţiilor: 
   1. diabet zaharat sau toleranţă inadecvată la glucoză sau rezistenţă la insulină (apreciate prin glicemia a-jeun, testul de toleranţă la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a-jeun - insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL); 
   2. coexistenţa dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl); 
   3. steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecţioasă negativi); 
   4. prezenţa hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă); 
   5. existenţa apneei de somn; 
   6. probleme ortopedice; 
   7. probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială. 
   C. Dorinţa pacienţilor de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuşi şi de aparţinători), 
   D. Eşecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică (punctul II.1. B). 
   III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT 
    Terapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical). 
    Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutritionisti, pediatri, endocrinologi). 
    Medicul curant este obligat sa informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului. 
    Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă şi activitate fizică. 
    Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat trebuie omisă. 
    În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E. 
    Pacientele adolescente cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină. 
   IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂŢII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENŢILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL) 
    Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutritionist sau pediatru, numiti mai jos medic evaluator. 
   1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): 
   A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse 
   2. Criterii de eficacitate terapeutică: 
    Criterii de control terapeutic optim: 
    Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament. 
    Revenirea la normal a parametrilor metabolici 
    Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice 
   3. Criterii de ineficienta terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi la modificarea stilului de viaţă) 
    Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2) 
    Evoluţia complicaţiilor 
   4. Procedura de avizare a terapiei: 
    La iniţierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize. 
    Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de intrerupere a terapiei. 
   V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (INTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENŢILOR - COPII CU OBEZITATE 
   - Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2 
   - Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate 
   - Apariţia sarcinii la adolescente 
   - Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare 
   - În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni. 

COMISIA DE DIABET ŞI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICE 

DCI : PALONOSETRONUM 

   I. Definiţia afecţiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greaţă şi varsatură asociate chimioterapiei înalt şi moderat emetogene 
   II. Stadializarea afecţiunii: 
    EMESIS-UL 
    Anticipator (inainte de instituirea chimioterapiei) 
    Acut (aparut în primele 24 h postchimioterapie) 
    Cu debut tardiv (aparut intre 24 h şi 120 h postchimioterapie) 
   III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.) 
   - vârsta: peste 18 ani 
   - tratamentul poate fi administrat oricarui pacient care se afla în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice inalt şi moderat emetogene 
   IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament) 
   - doza: administrare unica - o doza de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute inainte de inceperea chimioterpiei 
   - > nu este necesară ajustarea sau scaderea dozelor 
   - > studiile clinice au demonstrat siguranta utilizarii pana la 9 cicluri de chimioterapie 
   V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
   - parametrii clinici: 
    raspuns complet (fără emeza şi fără medicatie de urgenta) 
    control complet (raspuns complet şi nu mai mult de greata usoara) 
    fără greaţă (conform Scala Likert) 
   - parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au inregistrat modificari ale testelor de laborator, semnelor vitale şi EKG. 
   - periodicitate: respecta periodicitatea chimioterapiei instituite 
   VI. Criterii de excludere din tratament: 
   - Reacţii adverse severe 
   - Co-morbidităţi - nu este cazul 
   - Non-responder: nu exista criterii de excludere/renuntare la medicatie antiemetica la pacienţii care prezinta emeza refractara la tratament şi necesita medicatie de urgenţă 
   - Non-compliant - nu se aplică 
   VII. Reluare tratament (conditii) - NA 
   VIII. Prescriptori: Medici din specialitatile oncologie medicala şi oncologie hematologica 

DCI «abrogat» 

DCI : ONDASETRONUM, GRANISETRONUM 

    GREAŢĂ 
    Definiţie: senzatia neplacuta a nevoii de a vomita, adesea insotita de simptome autonome, ex: paloare, transpiratie rece, salivatie, tahicardie, diaree. 
    VOMĂ 
    Definiţie: expulzarea forţată a conţinutului gastric prin gură. 
   1. Evaluati greata/varsaturile - care sunt cele mai probabile cauzeş 
   2. Tratati potentialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greata ex. constipatie severa, durere severa, infectie, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc. 
   3. Prescrieti cel mai potrivit antiemetic - de prima linie pentru fiecare situatie în parte. 
   4. Prescrieti medicatie regulat şi "la nevoie". 
   5. Daca greata persista/varsaturile sunt frecvente - prescrieti SC (pe fluturas/seringa automata) sau PR. 
   6. Nu schimbati calea de administrare pana cand greata nu dispare. 
   7. Evaluati regulat raspunsul la antiemetic. 
   8. Optimizati doza de antiemetic. Daca aveti un beneficiu mic/nu aveti beneficiu dupa 24-48h, reevaluati posibilele cauze ale senzatiei de greata. 

Ati gasit cauza realaş
v
Daca NU - schimbati pe un antiemetic alternativ.
v
Daca DA - schimbati pe un antiemetic de linia a II-a.


   NOTĂ: 1/3 dintre pacienţi au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactoriala). 

CAUZA Medicament I alegere Medicament a II-a alegere
Medicamentos indusa
(opioide, antibiotice,
anticonvulsivante, digitalice,
teofiline, estrogeni, etc.)
Haloperidol 1,5 mg - 3 mg
seara/bd. sau
2,5-5 mg/24 h SA
Metoclopramid 10-20 mg tds.po/sc
Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc
seara
Chimioterapie Ondasetron 8 mg bd/tds./po
Granisetron 1-2 mg.po.sc/zi
Haloperidol 1,5-3 mg.bd.
Metoclopramid
10-20 mg.tds.po/sc sau
30-60 mg/24 h SA.
Radioterapie Ondasetron 8 mg.bd/tds./po sau
Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd
Haloperidol 1,5-3 mg.bd.
Hipertensiune intracraniana Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd
Ciclizina 50 mg.tds.sc
Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc
seara
Dereglari metabolice
(hipercalcemie, uremie)
Haloperidol 1,5 mg - 3 mg
seara/bd. sau
2,5-5 mg/24 h SA
Levomepromazina 6,25-25 mg po/sc
seara
Staza gastrica
Ileus dinamic (ocluzie functionala)
Metoclopramid
10-20 mg.tds.po/sc
Domperidone 10-20 mg qds po/sl
(Motilium - tb 10 mg)
Ocluzie gastro-intestinala Ciclizina 100-150 mg./zi sc. - utila în ocluzii inalte
SAU
Haloperidol 3-5 mg./zi sc. - util în ocluzii joase;
+/- Dexametazona 8 mg./zi sc.
Levomepromazin 6,25-25 mg/24 h SA +/- Dexametazona 8 mg./zi sc
Frica/Anxietate (Greata anticipatorie) Lorazepam 0,5-2 mg bd/tds po/sl Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd
Levomepromazina 6,25-25 mg.po/sc seara
Greata la miscare Ciclizina 100-150 mg./zi sc, po Emetostop = Meclozinum
tb 30 mg - 1 tb inainte cu 1 h la nevoie se repeta dupa 24 h


DCI PARICALCITOLUM 

   1. Indicaţii 
    Paricalcitolum este recomandat în: 
   1. BCR stadiile 3-5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori faţă de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei şi/sau a carenţei/deficienţei de vitamină D [25 (OH)D serică > 30 ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza]. 
   2. BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500 pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a Iaboratorului)* care persistă sub tratament cu derivaţi activi neselectivi ai vitaminei D şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei). 
   * Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunşi în stadiul 5, care erau deja trataţi cu paricalcitolum din stadiile anterioare. 

   3. Alegerea medicamentului pentru iniţierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influenţată de calcemie, fosfatemie şi alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral şi osos: 
   - la majoritatea pacienţilor care au indicaţie de tratament cu activători ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivaţii neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opţiune, din cauza costului mai redus; 
   - tratamentul poate fi iniţiat cu derivaţi selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendinţă la hipercalcemie şi hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică. 
   2. Tratament 
    Obiectivul tratamentului 
    Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei şi fosfatemiei (vezi mai sus). 
    Doze 
    Doza de iniţiere: 
   1. BCR stadiile 3-5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă: 
   a. iPTH > 500 pg/mL: 21 μg/zi sau 41 μg x 3/săptămână; 
   b. iPTH ≤ 500 pg/mL: 11 μg/zi sau 21 μg x 3/săptămână. 
   2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la şedinţa de hemodializă): 
   a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,11 μg/kg x 3/săptămână, sau 
   b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în 1 μg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariţiei hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei; 
   3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală: 
   a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,11 g/kg x 3/săptămână, sau 
   b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în 1 μg) x 3/săptămână. 
    Ajustarea dozei: 
   1. BCR stadiile 3-5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, la 2-4 săptămâni interval în faza de iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial în funcţie de iPTH seric: 
   a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; 
   b. dacă scade cu < 30% - se creşte doza cu 11 μg/zi sau cu 21 μg x 3/săptămână; 
   c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 11 μg/zi sau cu 21 μg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică; 
   d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creşte din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval). 
   2. BCR stadiul 5 dializă, în funcţie de nivelul iPTH seric: 
   a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; 
   b. dacă scade cu < 30% - se creşte doza cu 0,041 μg/kg la fiecare administrare până se obţine reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 161 μg 3/săptămână; 
   c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,041 μg/kg la fiecare administrare; 
   d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL) - se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%. 
    Întreruperea administrării 
    Este recomandată: 
   1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă: 
   a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat; 
   b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului; 
   c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului; 
   d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele de referinţă normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus). 
   2. în BCR stadiul 5 dializă când: 
   a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL); 
   b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului; 
   c. fosfatemia creşte persistent peste valorile normale ale laboratorului (> 5,5 mg/dL); 
   d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicaţie cu aluminiu; 
   e. absenţa răspunsului terapeutic definită prin: 
   i. persistenţa iPTH peste peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate; 
   ii. apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calci- ficări metastatice). 
    În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariţiei hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni). Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează şi iPTH creşte din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%. 
    Monitorizare 
   1. în BCR stadiile 3-5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă: 
   a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial; 
   b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; 
   c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; 
   3. în BCR stadiul 5 dializă: 
   a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial; 
   b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; 
   c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; 
   e. aluminemie - în cazul apariţiei semnelor de boală osoasă adinamică şi la pacienţii trataţi prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfaţi semestrial. 
   3. Prescriptori 
    Medici din specialitatea nefrologie. 

DCI : CALCITRIOLUM 

    Indicaţii 
    Calcitriolum este indicat în: 
   1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min) pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar, ca terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH persistă peste limita ţintă recomandată pentru stadiul Bolii cronice de rinichi [> 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR 5] după corectarea deficitului nutriţional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică < 22 pg/mL], care au fosfatemie (<= 4,6 mg/dL) şi calcemie normale (<= 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică. 
   2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (<= 5,5 mg/dL) şi calcemie normale (<= 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenţie terapeutică şi nu au semne de intoxicaţie cu aluminiu (aluminemie < 20 μg/L sau între 20-60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ). 
    Tratament 
    Ţinta tratamentului 
    Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus). 
    Doze 
    Doza de iniţiere: 
   1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125-0,25 μg/zi pe cale orală; 
   2. în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la şedinţele de hemodializă, în funcţie de nivelul iPTH: 
   a. 1,5-4,5 μg/săptămână pentru iPTH 300-600 pg/mL; 
   b. 3-12 μg/săptămână pentru iPTH 600-1000 pg/mL; 
   c. 9-21 μg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL. 
    Ajustarea dozei, 
   1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă este recomandată la 1-3 luni interval în funcţie de iPTH seric: se face la 1-3 luni, în funcţie de în funcţie de iPTH seric: 
   a. dacă iPTH scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză; 
   b. dacă iPTH scade cu < 30% - se creşte doza cu 25-30%; 
   c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25-30%; 
   d. dacă iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%. 
   2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2-4 săptămâni interval în funcţie de iPTH seric: 
   a. dacă iPTH scade cu 30-60% - se menţine aceeaşi doză; 
   b. dacă iPTH scade cu < 30% - se creşte doza cu 0,5-1 μg/şedinţa de hemodializă, fără a depăşi doza de 4 μg la o administrare; 
   c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,5-1 μg/şedinţa de hemodializă; 
   d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%. 
    Întreruperea administrării 
    Este recomandată: 
   1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă când: 
   a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă); 
   b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă); 
   c. iPTH scade sub 40-70 pg/mL (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%; 
   d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus). 
   2. în BCR stadiul 5 dializă când: 
   a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL); 
   b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300 pg/mL); 
   c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%; 
   d. aluminemia creşte este peste 60 μg/L; 
   e. nu este obţinut răspunsul terapeutic, situaţie definită drept persistenţa iPTH peste 500-800 pg/mL (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfaţi) sau apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice). 
    Monitorizare 
   1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă: 
   a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; 
   b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial; 
   c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial; 
   2. în BCR stadiul 5 dializă: 
   a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar; 
   b. fosfatemie - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar; 
   c. iPTH - lunar în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor până la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreţinere, dacă doza de VDRAn şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial; 
   d. aluminemie - semestrial. 
    Prescriptori 
    Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi. 

DCI «abrogat» 

DCI: IMIGLUCERASUM 

    Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanţe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase. 
    Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie. 
    Boala Gaucher are 3 forme: 
   1. tip 1; 
   2. tip 2 (forma acută neuronopată); 
   3. tip 3 (forma cronică neuronopată). 
    Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică cu debut la sugar şi evoluţie infaustă (tipul2) sau sugar-adult (tipul 3). 
    Diagnosticul specific se stabileşte pe baza următoarelor criterii: 
   - valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15-20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic) 
   - prezenţa unor mutaţii specifice bolii, in stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular. 
    Tratamentul specic bolii Gaucher este tratamentul de substitutie enzimatica(TSE) şi cel de reducere a substratului (TRS).Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substitutie enzimatica 
    CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT 
    Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substitutie enzimatica cu Imiglucerasum numai pacienţii cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher. 
    Criteriile de includere în tratament sunt următoarele: 
   I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacientii sub 18 ani - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: 
   1. Retard de creştere 
   2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic 
   3. Citopenie severă: 
   a. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher) 
   b. Trombocite < 60.000/mmc sau 
   c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 
   4. Boală osoasă: a) simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice; b) modificari specifice la RMN osos: infiltrare medulara, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculara; c) scaderea desintatii minerale osoase: osteopenie, osteoporoza 
   5. Agravare progresiva cel putin a uneia dintre urmatoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasa(chiar daca parametrii care definesc aceste suferinte nu ating valorile mentionate mai sus) 
   6. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boală 
   II. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii: 
   1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte 
   2. Citopenie severă: 
   a. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze) 
   b. Trombocite < 60.000/mmc sau 
   c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie 
   3. Boală osoasă activă definită prin: a) episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase; b) modificari specifice la RMN osos: infiltrare medulara, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculara; c) scaderea desintatii minerale osoase: osteopenie, osteoporoza 
   4. Agravare progresiva cel putin a uneia dintre urmatoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasa(chiar daca parametrii care definesc aceste suferinte nu ating valorile mentionate mai sus) 
   III. Pacientii cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care nu s-a inregistrat un raspuns adecvat dupa 6 luni de tratament cu doza de 60 UI/kilocorp la fiecare 2 saptamani, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament. 
   B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE cu IMIGLUCERASUM A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER 
    Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30-60 U/kgcorp, in functie de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 60-80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher. 
    Tratamentul de substitutie enzimatica este necesar toata viata. 
   C. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER 
    În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*: 
   1. Anemia*: 
   - hemoglobina trebuie sa creasca dupa 1-2 ani de TSE la: 
    ≥ 11 g/dl (la femei şi copii); 
    ≥ 12 g/dl (la barbati) 
   2. Trombocitopenia*: 
   - fara sindrom hemoragipar spontan; 
   - trombocitele trebuie sa creasca dupa 1 an de TSE: 
    de cel putin 1,5 ori (la pacientii nesplenectomizati); 
    la valori normale (la pacientii splenectomizati) 
   3. Hepatomegalia* 
   - obtinerea unui volum hepatic = 1-1,5 xN 1) 
   - reducerea volumului hepatic cu: 
    20-30% (dupa 1-2 ani de TSE) 
    30-40% (dupa 3-5 ani de TSE) 
   4. Splenomegalia* 
   - obtinerea unui volum splenic ≤ 2-8xN 2) 
   - reducerea volumului splenic cu: 
    30-50% (dupa primul an de TSE) 
    50-60% (dupa 2-5 ani de TSE) 
   5. Dureri osoase* 
   - absente dupa 1-2 ani de tratament 
   6. Crize osoase* 
   - absente 
   7. Ameliorare neta a calitatii vietii 
   8. La copil/adolescent: 
   - normalizarea ritmului de crestere 
   - pubertate normala 
    Recomandari pentru evaluarea pacientilor cu boala Gaucher tip1: 
   - la stabilirea diagnosticului . . . . . . . . . . tabel I 
   - in cursul monitorizarii . . . . . . . . . . tabel II 
    Recomandari suplimentare minime pentru monitorizarea pacientilor cu boala Gaucher tip 3 . . . . . . . . . . tabel III 
   D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT: 
   1. Lipsă de complianţă la tratament; 
   2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/exceptionale): prurit şi/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienti), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional); in acest caz, se indica evaluarea pacientului in vederea trecerii la terapia specifica de reducere a substratului (TRS). 
   * International Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014 
   1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normala; valoarea normala = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100 
   2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normala; valoarea normala = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 

Recomandări pentru monitorizarea pacienţilor cu Boala Gaucher Tip I 

Tabelul I Evaluare la stabilirea diagnosticului 

Ex. Bioumorale Evaluarea organomegaliei** Evaluarea bolii osoase Ex. Cardio- Pulmonare Calitatea Vietii
- Hemoleucograma:
Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite
- Markeri Biochimici*
Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc1)
ACE
Fosfataza acida tartrat rezistenta
- Analiza mutatiilor
- Teste hepatice
AST/ALT
bilirubina (directă şi indirectă)
gamma GT colinesteraza
timp de protrombină proteine totale albumina
- Evaluari metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C
Calciu;Fosfor; Fosfataza alcalină;
Sideremia; feritina
- Evaluari imunologice: Imunoglobuline
cantitativ
- Teste optionale:
capacitate totala de legare
a Fe
Vit B12
1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric)
2. Volumul hepatic (IRM/CT
volumetric)
1. IRM***
(sectiuni coronale; T1 şi T2) a intregului femur (bilateral)
2. Rgr.
- femur (AP- bilateral)
- coloana vertebrala (LL)
- pumn şi mană pentru varsta osoasă (pentru pacienti cu varsta de sau sub 14 ani)
3. DEXA (de coloana lombara şi de col femural bilateral)
1. ECG
2. Rgr. toracic
3.Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienti cu varsta mai mare de 18 ani.
SF-36 Health Survey
(Raportarea pacientului - nivel de sanatate la nivel functional şi stare de
bine)
Somatometrie
- talia(cm)/STS
- greutatea(kg)/IMC

   1 markeri sensibili ai activitatii bolii 
   * unul dintre cele trei teste 
   ** organomegalia se va exprima atat in cmc cat şi in multiplu fata de valoarea normala corespunzatoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 
   *** IRM osos va preciza prezenta şi localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice. 

Tabelul II Evaluare in cursul monitorizarii 

Pacienti fara terapie de substituţie enzimatică Pacienti cu terapie de substituţie enzimatică
La fiecare 12 luni La fiecare 12-24 luni La fiecare 6 luni La fiecare 12-24 luni
Hemoleucograma
Hb X X X
Nr. trombocite X X X
Markeri biochimici
Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18;
etc1) ACE
Fosfataza acida tartrat rezistenta
X X (oricare din teste)
Evaluarea organomegaliei*
Volumul Splenic (IRM/CT volumetric) X X
Volumul Hepatic (IRM
/CT volumetric)
X X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM **(sectiuni coronale; T1 şi T2) a intregului femur (bilateral) X X
2. Rgr.:
- femur (AP- bilateral)
- coloana vertebrala (LL)
- pumn şi mana (pentru pacienti cu varsta egala sau sub
18 ani)

X

X
X

X
X
X
3. DEXA (de coloana lombara şi de col femural) X X
5.Ecocardiografie inclusiv masurarea PSDV X
Teste bio-umorale*** X X
Calitatea vietii X X
SF-36 Health Survey (sanatate la nivel functional şi stare de bine) X X
Somatometrie X X

   1 markeri sensibili ai activitatii bolii 
   * organomegalia se va exprima atat in cmc cat şi in multiplu fata de valoarea normala corespunzatoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr)x2,5]/100; pentru splina = [Gr. pacientului (gr)x0,2]/100 
   ** IRM osos va preciza prezenta şi localizarea urmatoarelor modificari: infiltrare medulara; infarcte osoase; necroza avasculara; leziuni litice. 
   *** A se vedea in tabelul I 

Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienţilor cu Boală Gaucher tip III 

Tabelul III 

Toti pacienti Pacienti FARA terapie enzimatica Pacienti CU terapie enzimatica
La debut La fiecare 6 luni La fiecare 12 luni La fiecare 6 luni La fiecare 12 luni
Antecedente personale neurologice
Semne şi simptome neurologice:
Examenul Nervilor Cranieni
Miscari oculare rapide (sacade orizontale)
Nistagmus X X X
Strabism convergent X X X
Urmarirea lenta a unui obiect X X X
Vorbirea
Disartrie X X X
Alimentatie
Tulb de masticatie X X X
Tulb. de deglutitie X X X
Stridor X X X
Postura capului
Retroflexie X X X
Evaluare motorie
Mioclonii X X X
motricitate fina
Prehensiune Index-Mediu (varsta sub 2 ani) X X X
Atingeri rapide fine X X X
Motricitate
Slabiciune musculara X X X
Spasticitate X X X
Tremor in repaos şi la intindere X X X
Manif. extrapiramidale X X X
Ataxie X X X
Reflexe X X X
Convulsii
Tip, Frecventa, Medicatie X X X
Teste Neurologice
EEG X X X
Audiograma X X X
Potentiale auditive evocate X X X

    Prescriptori: initierea, continuarea şi monitorizarea tratamentului se realizeaza de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrica şi pediatrie 

   NOTĂ:  
    Monitorizarea copiilor şi adulţilor cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului şi cel putin o data pe an în Centrul Regional de Genetica Medicala din Cluj pentru copii şi in Spitalul Clinic Judetean de Urgenta - Clinica Medicala II - din Cluj, pentru adulti. 
DCI : COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ 

    Indicaţii 
    Tratamentul deficitului absolut (feritină serică < 100 ng/mL) sau funcţional de fier (feritină serică > 100 ng/mL şi saturarea transferinei < 20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienţi cu Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), trataţi sau nu cu agenţi stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei. 
    Tratament 
    Ţinta tratamentului 
    Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL. 
    Doze, cale de administrare 
   1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 şi 5 nedializaţi, dializaţi peritoneal sau transplantaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului funcţional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se iniţiază administrarea intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în total). 
   2. Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier: 
   a. Doza iniţială este de 100-200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână, timp de 5-10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale şedinţei HD. 
   b. Doza de întreţinere este în funcţie de valorile hemoglobinei şi ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei: 
   i. Dacă hemoglobina creşte >= 11 g/dL sau cu 0,5-1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100 mg/săptămână; 
   ii. Dacă hemoglobina creşte >= 11 g/dL sau cu 0,5-1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni; 
   iii. Dacă hemoglobina se menţine sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni şi se începe administrarea de agenţi stimulatori ai eritropoiezei. 
   iv. Dacă feritina serică creşte peste 500 micrograme/L şi indice de saturare a transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcţional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârşitul acestui interval, trebuie reevaluaţi parametrii metabolismului fierului. 
   v. Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L şi indicele de saturare a transferinei sub 50%, administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4-1/2 din doza iniţială. 
    Monitorizare 
   1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi apoi lunar, pe toată durata tratamentului. 
   2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de întreţinere şi apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză. 
    Prescriptori 
    Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă. 

DCI AGALSIDASUM BETA 

   I. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ 
   1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt: 
   - Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5); 
   - Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă; 
   - Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice; 
   - Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce; 
   - ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij 
   - Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă; 
   - Cutanate: angiokeratoame; 
   - Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vascula retininene; 
   - Osoase: osteopenie, osteoporoză. 
   2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry: 
   - subiecţi de sex masculin: nivel scăzut al activităţii a-galactozidazei A în plasma şi leucocite. 
   - subiecţi de sex feminin: nivel scăzut al activităţii a-galactozidazei A în plasmă şi leucocite şi/sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A. 
    Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substitutie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry. 
   3. Indicaţiile terapiei de substitutie enzimatică în boala Fabry: 
   - bărbaţi (> 16 ani): după confirmarea diagnosticului de boală Fabry; 
   - băieţi: în prezenţa de manifestări semnificative* sau la asimptomatici, după vârsta de 10-13 ani; 
   * manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/ 24 ore, filtrare glomerulară scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN. 
   - subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări semnificative* sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ. 
   4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry. 
   II. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ LA PACIENŢII CU BOALĂ FABRY 
    Tratamentul se face cu medicamentul agalsidasum beta care se administrază în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalsidasum beta/oră. 
    Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii. 
   III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ 
   1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică 
   2. Reacţii adverse severe la medicament 
   D. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ 

Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală Date demografice
Activitatea enzimatică
Genotip
Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime)
Pedigree-ul clinic
iniţial
iniţial
iniţial
iniţial, la fiecare 6 luni*
iniţial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală Creatinină, uree serică Iniţial, la fiecare 6 luni*
Proteinurie/ 24 ore sau raport proteinurie/ creatininurie din probă random Iniţial, la fiecare 6 luni*
Rata filtrarii glomerulare (cl.creatininic) Iniţial, la fiecare 6 luni*
Dializă, transplant (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*
Cardiovasculară Tensiunea arterială
ECG, echocardiografie
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Iniţial, la fiecare 24 luni la pacienţi ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienţi > 35 ani*
Monotorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu)
Angor (da/nu)
Infarct miocardic (da/nu)
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Insuficienţă cardiacă congestivă (da/nu)
Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative (da/nu)
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Neurologică Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) Iniţial, la fiecare 6 luni
Toleranţa la căldură/ frig
Durere cronică/acută (da/nu), tratament
Depresie (da/nu)
Iniţial, la fiecare 6 luni
Iniţial, la fiecare 6 luni
Iniţial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni*
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Iniţial, la fiecare 24- 36 luni*
ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma Iniţial, la fiecare 6 luni
Iniţial, la fiecare 24- 36 luni*
Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Dermatologică Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) Iniţial, la fiecare 6 luni
Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu) Iniţial, la fiecare 6 luni
Spirometrie iniţial, anual dacă este anormală, dacă este
normală la fiecare 24-36 luni
Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie,
ex. biomicroscopic
iniţial, anual dacă există tortuozităţi ale vaselor retiniene
Alte teste de laborator Profil lipidic iniţial, anual
Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.) iniţial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti- agalsidasum beta Iniţial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la iniţierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieţii Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF- 36)
Chestionar PedsQL (copii)
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Iniţial, la fiecare 6 luni*
Efecte adverse ale terapiei Monitorizare continuă

   Notă  
   * Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare 

   IV. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CE NU BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUTIE ENZIMATICĂ se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate anuală. 
   V. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY 

Domeniu de patologie Manifestări Tratment adjuvant şi profilactic
Renală Proteinurie
Uremie
Inhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptoprilor de angiotensină;
Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară Hipertensiune arterială
Hiperlipidemie
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe
Stenoze coronariene semnificative
Insuficienţă cardiacă severă
Inhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului;
Statine;
Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian;
Transplant cardiac;
Neurologică
Crize dureroase şi acroparestezii
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale
Depresie, anxietate, abuz de medicamente
Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi > 30 ani şi femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor.
Aport adecvat de vit. B12, 6, C,folat.
Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL Vertij
Hipoacuzie
Surditate
Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Protezare auditivă;
Implant cohlear;
Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;
Respiratorie Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracţionate; metoclopramid

   VI. PRESCRIPTORI 
    Medicii din specialităţile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie. 

"ANEXA 2"  

REFERAT DE JUSTIFICARE
În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry
 

BOALA FABRY 

    FO nr. Aflat în evidenţă din ........................ 
    Număr dosar/ 
    Pacient 
    Nume .......................... Prenume ..................................... 
    Data naşterii ................... CNP ....................................... 
    Adresa ...................................................................... 
    Telefon ..................................................................... 
    Casa de Asigurări de Sănătate ............................................... 

    Medic curant 
    Nume ................................ Prenume .............................. CNP .................................... 
    Parafa şi semnătura ....................................... 
    Specialitatea ............................................. 
    Unitatea sanitară ......................................... 

   1. Solicitare: 
    Iniţială: [] Da [] Nu 
    În continuare: [] Da [] Nu 
    Doza de agalzidază beta recomandată ......................................... 
   2. Date clinice 
    Talia ................... (cm) 
    Greutatea ............... (Kg) 
    Data debutului clinic .................................. 
    Data confirmării diagnosticului ........................ 
    Metoda de diagnostic utilizată: 
   - determinarea activităţii alfa-galactozidazei plasmatice şi leucocitare - valori ................./(valori de referinţă ale laboratorului ...............) 
    (Se anexează în copie buletinul de analiză) 
   - Analiza ADN: mutaţia identificată ......................................... 
    (Se anexează în copie buletinul de analiză) 
   3. Evaluarea renală 
    Data .................................. 
    Creatinina serică ..................... 
    Uree serică ........................... 
    Proteinurie ........................... 
    Creatininurie ......................... 
    Clearance creatininic ................. 
    Dializă [] Da [] Nu 
    Transplant renal [] Da [] Nu 
   4. Evaluarea cardiovasculară 
    Data .................................. 
    Tensiunea arterială ................... 
    Cardiomiopatie hipertrofică [] Da [] Nu 
    Aritmii [] Da [] Nu 
    Angor [] Da [] Nu 
    Infarct miocardic [] Da [] Nu 
    Insuficienţă cadiacă congestivă [] Da [] Nu 
    Electrocardiogramă [] Da [] Nu 
    Ecocardiografie [] Da [] Nu 
    Investigaţii/intervenţii cardiace semnificative [] Da [] Nu 
   5. Evaluarea neurologică 
    Data .................................. 
    Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) ........... 
    Toleranţa la caldură/frig ............................... 
    Durere cronică/acută .................................... 
    Tratament antialgic ..................................... 
    Depresie [] Da [] Nu 
    Accident vascular cerebral [] Da [] Nu 
    Atac ischemic cerebral tranzitor [] Da [] Nu 
    Examinare imagistică cerebrală [] Da [] Nu 
   6. Evaluare ORL 
    Data .................................. 
    Hipoacuzie/Surditate [] Da [] Nu 
    Acufene [] Da [] Nu 
    Vertij [] Da [] Nu 
    Audiograma [] Da [] Nu 
   7. Evaluare gastroenterologică 
    Data .................................. 
    Dureri abdominale [] Da [] Nu 
    Diaree [] Da [] Nu 
   8. Evaluare dermatologică 
    Data .................................. 
    Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) 
   9. Evaluare respiratorie 
    Data .................................. 
    Tuse [] Da [] Nu 
    Sindrom de obstrucţie bonşică [] Da [] Nu 
    Spirometrie [] Da [] Nu 
   10. Evaluare oftalmologică 
    Data .................................. 
    Acuitate vizuală [] Da [] Nu 
    Oftalmoscopie [] Da [] Nu 
    Ex. biomicroscopic [] Da [] Nu 
   11. Durere/calitatea vieţii (chestionare) 
    Data completării ...................... 
    Chestionar "Inventar sumar al durerii" 
    Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) 
    Chestionar PedsQL (copii) 
   12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări) .................................. 
   13. Alte afecţiuni (în afară de boala Fabry) .................................................................................. 
    ............................................................................................................................... 
   14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv 
    ............................................................................................................................... 
    ............................................................................................................................... 
    ............................................................................................................................... 
    ............................................................................................................................... 
   15. Tratamentul recomandat în boala Fabry: 
    Agalzidază beta 
    Doza recomandată: 1 mg/kg.corp, la fiecare 2 săptămâni 
    Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni 
    Nr. total de flacoane AGALZIDAZĂ BETA a 35 mg ........................ pentru perioada recomandată. 
   16. Alte observaţii referitoare la tratament 
    ............................................................................................................................... 
    ............................................................................................................................... 
    ............................................................................................................................... 
    Semnătura şi parafa medicului curant 

"ANEXA 3"  

CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT 

    Subsemnatul .............................., CNP ............................, domiciliat în ................................., telefon ....................... suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de .............., am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii. 
    Am fost pe deplin informat asupra beneficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare. 
    De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămîni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament. 
    Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta şi măsurile adjuvante şi profilactice. 
    Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta. 
    Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, pecum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus. 

    Nume prenume pacient, 
Semnătura, 
    Nume prenume medic curant, 
Semnătura, 
    Data ............................. 

DCI : INSULINUM LISPRO 

    Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unităţi insulină lispro (echilavent la 6,9 mg). 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro 
    Adulţi, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 
   2. Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată. 
    Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acţiune a Insulinei lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. 
   3. Insulina lispro poate să fie administrata şi intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
    Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
    Hipoglicemia. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. 
    Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. 
    Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi. 
DCI : INSULINUM ASPART 

    Insulina aspart este un analog de insulină cu durată scurtă de acţiune. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart 
    Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Doza de insulină aspart este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. 
   2. Insulina aspart are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrată imediat după masă. 
   3. Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3 - 5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în PCSI în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal. 
   4. De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrată intravenos de către personal medical de specialitate. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
    Insuficienţa renală ori hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. 
    Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienţii care utilizează insulina aspart poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament. 
    Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazona, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. 
    Siguranţa şi eficacitatea insulinei aspart la copii sub 1 an nu fost stabilite. Nu sunt disponibile date 
    Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Insulinum aspart poate fi administrat şi la pacienţii vârstnici dar monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi doza de insulină aspart trebuie ajustată în funcţie de necesităţile individuale 
    Sarcina: Insulinum aspart poate fi utilizat în timpul sarcinii. Datele provenite din studiile clinice nu indică nicio reacţie adversă asupra sarcinii sau sănătăţii fătului/nou născutului a insulinei aspart, comparativ cu insulina umană. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulina, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi. 
DCI : INSULINUM LISPRO 

    Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro 
    Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Doza de Insulina lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 
   2. Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durata scurta de actiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos. 
   3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. 
   4. Insulina lispro are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulina lispro este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. 
   VIII. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
    Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
    Hipoglicemia 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. 
    Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. 
    Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi. 
DCI : INSULINUM ASPART 

    Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conţine insulină aspart solubilă şi protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conţine insulină aspart solubilă/ insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unităţi. 
    Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat 
   I. Criterii de includere 
    Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani şi peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat să se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări. 
   2. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului. 
   3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă. 
   4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos. 
   5. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului. 
   6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale. 
    Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. 
    În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar. 
    Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii. 
    Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament. 
    Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30. 
    Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficienţă cardiacă, surplus ponderal şi edeme. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială. 
    Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi.  
DCI INSULINUM GLULIZINA 

    Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acţiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg) 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina 
    Adulţii şi copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual. 
   2. Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale. 
   3. Insulina glulizin trebuie administrată cu puţin timp (0 - 15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă. 
   4. Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare. 
    Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medical 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât şi hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
    Hipoglicemie 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă. 
    Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. 
    Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate . 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet sau medici desemnaţi.  
DCI: PIOGLITAZONUM 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
   1. În monoterapie: 
   - la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă au fost aplicate şi respectate de cel puţin 3 luni. 
    Insulinorezistenţă importantă este sugerată de: 
   - indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp 
   - circumferinţa abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei 
   - alte elemente ale sindromului metabolic. 
   2. În terapie orală dublă, în asociere cu: 
   - metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%) 
   - un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%). 
   3. În terapie orală triplă 
   - la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%. 
   4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulină, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. 
   II. Doze 
    Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi şi, în caz de neatingere a ţintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate creşte la 45 mg/zi. 
    În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută. 
   III. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 
   1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează: 
   a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; 
   b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico- biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; 
   c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni". 
   2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. 
   4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă. 
   IV. Contraindicaţii 
   - hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
   - insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV) 
   - insuficienţă hepatică 
   - cetoacidoză diabetică 
   - neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară 
   - hematurie macroscopică neinvestigată 
   - boala cardiacă ischemică. 
   V. Precauţii 
    Retenţia hidrică şi insuficienţă cardiacă. 
    Monitorizarea funcţiei hepatice. 
    Tulburări oculare. 
    Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic. 
    Anemia. 
    Hipoglicemia. 
    Tulburări osoase. 
    Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienţii dializaţi. 
    Comprimatele de pioglitazonă conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. 
   VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
DCI : ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi. 
    Modul şi durata de administrare 
    Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. 
    (Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia). 
    Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul. 
   III. Contraindicaţii 
    Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului. 
   IV. Atenţionări şi precauţii speciale 
    La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării. 
    Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni 
    Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa- lipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor. 
    În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic. 
   V. Reacţii adverse 
    Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii. 
   VI. PRESCRIPTORI 
    Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durată recomandată în scrisoarea medicală. 

DCI : SITAGLIPTINUM 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific 
    tratamentul diabetului zaharat de tip 2: 
   - sub formă de monoterapie la pacienţi controlaţi inadecvat doar prin dietă şi exerciţiu fizic şi pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei; 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat; 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei; 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat; 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARÎ când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARÎ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat; 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat; 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi. 
   III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează: 
   a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; 
   b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico- biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; 
   c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizaţi la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 
   2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie(de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4(sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree. 
   3. Pacienţii cu insuficienţă renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară(clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată ([ClCr] >30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienţii cu insuficienţă renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei. 
   4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 
   5. Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienţii trebuiesc informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute:durere abdominală severă,persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fară tratament de susţinere). Dacă se suspecteaza pancreatita, sitagliptinul şi alte medicamente potenţial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată,tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat.Se recomandă prudenţă la pacienţii cu antecedente de pancreatită. 
   6. Copii şi adolescenţi: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandaţi la copii şi adolescenţii cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului. 
   7. Sarcina şi alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP- 4 la femeile gravide şi în cursul alaptării. 
   VI. Efecte adverse: 
   - cefalee; 
   - susceptibilitate crescută pentru infecţii la nivelul căilor aeriene superioare. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
DCI : INSULINUM DETEMIR 

    Insulina detemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluţie conţine insulină detemir 100 unităţi (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant. 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir 
    Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinaţie cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale şi/sau agonişti de receptor GLP-1 În situaţiile în care insulina detemir este administrată în combinaţie cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agonişti de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi. 
   2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare. 
    Insulina detemir se administrează doar subcutanat.NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei. 
   3. Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braţ, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acţiune variază în funcţie de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură şi nivelul activităţii fizice. 
   4. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta. 
   4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate). 
   5. Insulina detemir poate fi administrată la pacienţii vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani. Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesităţile individuale. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienţi 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară. 
   2. Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Insulinei detemir trebuie evitată. 
   3. Sarcina şi alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potenţial beneficiu comparativ cu posibilitatea creşterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranţă colectate după punerea pe piaţă a produsului nu au arătat reacţii adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii şi nici malformaţii sau toxicitate fetală/neonatală. 
    Alăptarea 
    Nu se cunoaşte dacă insulina determir se excretă în laptele uman, Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuţi/copii alăptaţi deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulinţă şi a dietei. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, medici desemnaţi. 
DCI : INSULINUM GLARGINE 

    Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acţiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli. 
    Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unitati/ml (echivalent cu 3,64 mg ) inovativ sau biosimilar si insulina glargin 300 unitati/ml (echivalent cu 10,91 mg). 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin 
    Insulina glargin este indicată pentru adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
    Insulina glargin 300 unităţi/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulţi. Siguranţa şi eficacitatea insulinei glargin 300 unităţi/ml la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi.Dozele şi momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată şi în asociere cu antidiabetice orale. 
   2. Stabilirea dozei de insulină şi a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcţie de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezenţei concomitente şi a altor măsuri terapeutice. 
   3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată. prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei. 
    Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecţie la alta. 
   4. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acţiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienţi. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    La pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă. Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii şi alăptării. 
    Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. 
    Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. 
   VI. Reacţii adverse 
    Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. 
    Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet sau medici desemnaţi.  
DCI : COMBINATII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN) 

    Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Combinaţia este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Doza obişnuită de Combinaţie este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Combinaţie 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinaţia trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinaţie. 
   2. Administrarea de Combinaţie în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină. 
   III. Contraindicaţii 
    Combinaţia este contraindicată la pacienţii cu: 
   - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi 
   - Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV) 
   - Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc 
   - Insuficienţă hepatică 
   - Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism 
   - Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică 
   - Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).  
   - Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi: 
   -- Deshidratare 
   -- Infecţie severă 
   -- Şoc 
   - Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod 
   - Alăptare 
   IV. Criterii de evaluare a eficacităţii terapeutice 
   1. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează: 
   a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; 
   b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico- biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; 
   c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 
   2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   1. Acidoza lactică 
   2. Funcţia renală 
   3. Intervenţia chirurgicală 
   4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod 
   5. Retenţia de lichide şi insuficienţă cardiacă 
   6. Monitorizarea funcţiei hepatice 
   7. Creşterea în greutate 
   8. Hipoglicemia 
   9. Tulburările oculare 
   10. Ovarele polichistice 
   11. Altele 
   12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. 
   13. Combinatia nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinaţia nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează. 
   VI. Reacţii adverse 
    Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinaţia comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalenţa Combinaţiei, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletale şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie) 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
DCI «abrogat» 

DCI «abrogat» 

DCI: EXENATIDUM 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Exanatidum este indicatã in tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienţi adulţi, cu vârsta de 18 ani şi peste, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă şi exerciţiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat. 
   1. în terapia dublă în asociere cu: 
   a. metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată in monoterapie sau in asociere (valoarea HbA1c > 7%) 
   b. un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni (valoarea HbA1c > 7%). 
   2. în terapia triplă: 
   a. la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%. 
   3. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/sau pioglitazonă la adulţii peste 18 ani, la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi iniţiat: 
   - Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru forma cu administrare zilnica pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic. 
   - sau, in functie de profilul pacientului, medicul poate opta pentru forma cu eliberare prelungita de 2 mg cu administrare saptamanala. 
    EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). 
    EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată. 
    Exista şi varianta cu administare saptamânală/eliberare prelungită a 2mg de exenatidă.  
    Administrarea se face în aceeasi zi din saptamană de fiecare data. 
    Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului. 
   III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 
   1. Monitorizarea tratamentului: 
   a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică sau reactii la locul administrarii, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului, şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 
   2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calitaţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţa cât mai bun. 
   IV. Contraindicaţii 
   1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   2. EXANATIDUM nu trebuie utilizata la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. 
   V. Precauţii 
   1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 μgla 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandata la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) 
   2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM 
   3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani. 
   4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide 
   5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu seanticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei înmonoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luatăîn considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. 
   6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor. 
   7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta. 
   8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată. 
   VI. Reacţii adverse 
    Tulburari gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. 
    Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburarilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor. 
    Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de intrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în functie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
DCI : INSULINUM LISPRO 

    Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli). 
    Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli). 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate 
    Insulina lispro formele premixate 25 şi 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Doza de Insulină lispro este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 
   2. Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 şi forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după iniţierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
    Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
    Hipoglicemia 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. 
    Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită. 
    Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru identificarea de semne şi simptome ale insuficienţei cardiace, creştere în greutate şi edeme. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei., hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă. 
   VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţă în diabet, medici desemnaţi.  
DCI : ALGLUCOSIDASUM ALFA 

   I. Definiţie 
    Boala Pompe (glicogenoza tip II) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale, alfa-glucozidaza, care determină acumulare consecutivă de glicogen în toate ţesuturile indivizilor afectaţi. A fost descrisă în urmă cu 50 ani. 
    Frecvenţa este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000. 
   II. Forme clinice 
    Boala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin vârsta de debut, implicarea altor organe şi severitatea evoluţiei. 
    Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la vârsta de sugar, caracterizată prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluţie infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficienţă cardio-respiratorie. 
    Boala Pompe poate debuta şi după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescenţă (forma juvenilă) sau chiar la vârsta de adult (din a doua până în a şasea decadă de vârstă) - forma adultă, în care este afectată, în mod esenţial, musculatura scheletică, de obicei fără suferinţă cardiacă. Evoluţia este, în general, lent progresivă (mai rapidă la cei cu debut la vârsta mai mică), conducând la invaliditate şi - prin afectare musculară proximală - la insuficienţă respiratorie. 
    Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice şi în ficat în forma generalizată şi este mai redusă şi limitată de obicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv. 
    Criteriile diagnostice sunt nespecifice şi specifice. 
    Criteriile nespecifice: 
   - clinic: 
    > pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% şi respectiv 62% dintre pacienţi), cu debut la sugar sau cel târziu până la 2 ani; 
    > pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la: 100%; 6%; 29% şi respectiv 8% dintre pacienţi, cu debut între 1-15 ani; 
    > pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia şi macroglosia (raportate la: 100%; 4% şi respectiv 4% dintre pacienţi), cu debut după vârsta de 15 ani. 
   - EMG: traseu de tip miogen; 
   - Ecocardiografie; EKG; 
   - ecografie hepatică (volum hepatic); 
   - probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibil); 
   - enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute; 
   - biopsia musculară: conţinut crescut de glicogen. 
    Criterii specifice 
   - enzimatic: dozarea alfa-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaşti, ţesut muscular). Valoarea acesteia la pacienţii cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor; 
   - molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaţiilor la nivelul genei alfa-glucozidazei (localizată pe 17 q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic. 
   III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituţie enzimatică cu aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme). 
    Posologia recomandată este de 20 mg/kg/doză, în perfuzie i.v., la 2 săptămâni interval. 
   IV. Criteriul de includere în tratament: 
   - pacienţi simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta nefiind posibil deocamdată în ţara noastră, se stabileşte prin colaborarea cu laboratoare de profil din străinătate. 
   V. Monitorizarea tratamentului 
   - examen fizic; 
   - enzime musculare; 
   - ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică; 
   - probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora); 
   - chestionare de autoevaluare a calităţii vieţii (la vârsta la care este posibil sau prin informaţii furnizate de părinţi). 
    Singurul pacient din ţara noastră cu glicogenoză tip II (late-onset), diagnosticat specific, este monitorizat în Centrul de Patologie Genetică din Clinica Pediatrie I Cluj. 
   VI. Criterii de excludere din tratament 
   - efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau angioedem (excepţional semnalat); 
   - lipsa de complianţă la tratament. 
   VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină Internă, Neurologie. 
DCI «abrogat» 

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN DIABETUL ZAHARAT 

    Diabetul zaharat defineşte o tulburare metabolică care poate avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (OMS-1999). 

Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ) 

Diabet Zaharat tip 1
▪ autoimun
▪ idiopatic
Diabet Zaharat tip 2
▪ cu predominanţa insulinorezistentei asociată cu deficit relativ de insulină
▪ cu predominanţa deficitului secretor asociat cu insulinorezistenţă
Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare)
Diabet Gestaţional (cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii)


CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI 

Stadii evolutive Normoglicemie Hiperglicemie
Tipuri de diabet Glicoreglare normală Alterarea toleranţei la gluc. Glicemie bazală modificată Diabet zaharat
Nu necesită insulină Necesită insulină pentru control Necesită insulină pentru supravieţuire
DZ tip 1 < >
DZ tip 2 < >
Alte tipuri specifice < >
Diabet gestaţional < >


    Întreaga lume se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii. Prevalenta DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9%. 
    Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor criteriile cele mai avantajoase din punct de vedere financiar şi care păstrează în acelaşi timp calitatea îngrijirii persoanelor cu diabet zaharat (DZ). Deoarece insulina este utilizată în tratamentul ambelor tipuri de DZ, în cuprinsul protocolului se fac referinţe la utilizarea insulinei atât în DZ de tip 2, cât şi în DZ de tip 1. 
    DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină şi cresterea productiei hepatice de glucoza. Diferitele modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale. 
    Protocolul sugerează modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii. 
    Tintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile IDF, ADA şi EASD. Aplicarea lor va fi însă individualizată în functie de situaţia clinică, vârstă, prezenţa comorbidităţilor şi de speranţa de viaţă. 
    Tratamentul nefarmacologic 
    Scop: modificarea stilului de viaţă. 
    Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia şi efortul fizic. 
    Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii. 
    Poate fi incercat, ca unica modalitate terapeutica, doar la pacienţii cu forme usoare de DZ (de exemplu la pacienţii la care dupa 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating tintele terapeutice). 
    Tratamentul farmacologic 
    Antidiabetice orale: 
   - în monoterapie 
   - în terapie combinată 
    Insulinoterapia 
    Antidiabeticele orale 
   1. Monoterapia 
    Biguanidele sunt prima opţiune terapeutica, de la dg. DZ. 
    În cazul în care pacientul prezintă intoleranţă la biguanide şi are IMC < 30 kg/m2 se indica monoterapie cu sulfonilureice. 
    Iniţial dozele de biguanide vor fi mici, cu posibilitatea creşterii ulterioare, în funcţie de toleranţă şi răspuns. 
    Eficienţa tratamentului se evaluează la 1-3 luni. 
    Dacă nu se obţin ţintele terapeutice, în condiţiile complianţei la tratament şi regim alimentar, se poate trece la terapie combinată. În privinţa acesteia, prima opţiune este un sulfonilureic. 
   2. Terapia orală combinată 
    Se instituie cand: 
   a. monoterapia orală este ineficientă 
   b. la pacienţi cu DZ tip 2 nou descoperit, cu glicemie a-jeun >= 240 mg/dL, dar < 300 mg/dL (corpi cetonici urinari absenţi) şi/sau HbA1c >= 9,0% dar < 10,5%: 
   - BMI >= 25 Kg/m2: 
    biguanide asociate cu sulfonilureice sau tiazolidindione. Dozele vor fi titrate, în funcţie de răspunsul glicemic, eventual până la atingerea dozelor "maximale". 
    În cazul în care, sub tratament cu doze maximale în terapie combinată dubla, ţintele glicemice nu pot fi atinse sau menţinute (la pacient compliant), este indicată instituirea insulinoterapiei sau asocierea tripla de ADO. 
   - BMI < 25 Kg/m2: 
    dacă simptomatologia nu este pregnantă, se poate institui tratamentul combinat: Sulfonilureic + biguanid până la atingerea dozelor maximale. 
    Dacă simptomatologia hiperglicemică este pregnantă (sete, poliurie) şi se însoţeşte de scădere ponderală, se poate opta pentru insulinoterapie (de preferat, dar nu obligator, insulină rapidă în trei prize, iniţial). Ulterior, pe parcursul spitalizării tratamentul se poate individualiza prin adoptarea schemei de tratament cu insulină care serveşte cel mai bine sănătatea şi calitatea vieţii pacientului, sau se poate tenta farmacoterapia orală, dacă sunt premise de succes. 
    În funcţie de comorbidităţi, contraindicatii sau intoleranta la ADO, se poate opta de la început pentru tratament cu insulină. 
   c. glicemia a-jeun >= 300 mg/dL şi/sau HbA1c >= 10,5%. În această situaţie de obicei spitalizarea este necesară şi, cel puţin iniţial, se impune tratamentul cu insulină. În funcţie de evoluţia ulterioară (echilibrare metabolică rapidă, necesar de insulină în scădere) se poate încerca înlocuirea insulinoterapiei cu farmacoterapie orală. 
   3. Insulinoterapia 
    Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulară. Ulterior, funcţia beta-celulara continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent important al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulinonecesitanţi. 
    În funcţie de anumite stări sau comorbidităţi, insulinoterapia este indicată în: 
   - sarcină şi lactaţie, intervenţii chirurgicale, boli hepatice sau renale într-o fază evolutivă avansată, stări acute severe. 
   - pacienţii care nu tolereaza ADO sau au contraindicatii la ADO 
   - la pacienţii cu terapie orală în doze maximale care, în pofida complianţei la tratament, nu pot atinge ţintele terapeutice. 
   - la pacienţii cu DZ tip 2 nou descoperit cu glicemia a-jeun >= 300 mg/dL şi/sau HbA1c > 10,5%. 
   - la pacienţii care, în lipsa altor comorbidităţi, prezintă scădere ponderală progresivă. 
   - cand medicul curant considera oportun acest lucru 
    Iniţierea insulinoterapiei 
    Opţiunile obişnuite sunt: 
   - insulină bazală: se foloseşte insulina intermediară sau cu durată de acţiune prelungită (24 ore) 
   - insulină bifazică. 
   - asciere de insulina bazala cu insulina prandiala (cu actiune rapida sau scurta) 
    La pacienţii cu insuficienţă secundară a terapiei cu ADO, de obicei vârstnici, schema cea mai des utilizată constă în insulină bazală (insulină intermediară sau insulină cu durată lungă de acţiune) administrată la culcare (8-10 unităţi iniţial) asociată cu ADO în cursul zilei. Dozele de insulină se titrează pentru obţinerea unei glicemii a-jeun < 110 mg/dL în sângele capilar sau < 125 mg/dL în plasma venoasă. 
    În cazul în care pacientul nu are o secreţie suficientă de insulină endogenă pentru a menţine euglicemia în cursul zilei, se trece la tratament cu 2 injecţii pe zi de insulină intermediară bazală sau premixată (bifazică) sau la o schemă cu injecţii multiple de insulină. 
    Tintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţa de viaţă, de comorbidităţi, de posibilitaţile pacientului de automonitorizare şi control. 

    TINTELE GLICEMICE 

IDF
Risc scăzut Risc arterial Risc microvascular
HbA1c <= 6,5% > 6,5% > 7,5%
Glicemia a-jeun şi preprandial: (plasma venoasă) mg/dl < 110 >= 110 > 125
Glicemia în sânge
Capilar (mg/dl)
a-jeun:
< 100 >= 100 >= 110
postprandial: < 135 >= 135 > 160
ADA
HbA1c (similar DCCT): < 7,0%
Glicemie capilară preprandială: 90-130 mg/dl
Glicemie capilară postprandială: < 180 mg/dl


RECOMANDĂRI 

   1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie urmarita la intervale regulate, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c. 
   2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse. 
   4. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport eficienţă-cost cât mai bun. 
   5. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă. 
   6. De regula, tratamentul DZ tip 2 trebuie inceput cu metformin. 
   7. Tripla asociere de ADO se va folosi doar în cazuri bine selectate, preferandu-se introducerea, în caz de esec al dublei associeri de ADO, precoce a insulinoterapiei. 
   8. Beneficiile specifice ale sulfonilureicelor se datorează şi altor efecte, independente de puterea lor hipoglicemiantă. Deoarece hipoglicemia este mai puţin frecventă în cursul tratamentului cu gliquidona, glipizid, gliclazid sau glimepirid (comparativ cu tratamentul cu glibenclamid), acestea prezintă un avantaj terapeutic la pacienţii vârstnici, vulnerabili la hipoglicemie, cu insuficienţă renală moderată (clearance la creatinină > 60 mg/dl) şi cu risc cardiovascular crescut (nu împiedică precondiţionarea ischemică). 
   9. Gliquidona, fiind lipsită de eliminare renală, şi glipizida pot fi administrate la pacienţii cu insuficienţă renală cronică moderata. 
   10. Tratamentul cu sulfonilureice va fi nuanţat în funcţie de situaţiile în care preparate specifice oferă anumite avantaje terapeutice. Daca criteriul efectului hipoglicemiant este determinant în alegerea sulfonilureicului, atunci se va opta pentru preparatul care, la aceeaşi potenţă, are preţul cel mai redus. 
   11. Repaglinida, fiind un regulator al glicemiei postprandiale, este indicat la persoanele cu HbA1c < 8.5% - 9,0% deoarece la această categorie de pacienţi hiperglicemia postprandială este principalul contributor la creşterea HbA1c. În cadrul acestei categorii vor fi selectaţi cei la care modul de viaţă nu le permite un număr fix de mese zilnice şi un orar regulat al lor. 
   12. Tiazolidindionele (TZD): în monoterapie pot fi administrate în terapia persoanelor cu DZ tip 2, supraponderali, cu stigmatele sindromului metabolic, care au intoleranţă la biguanide (sau contraindicaţii) şi la care nu există contraindicaţii pentru TZD. Deasemenea, pot fi administrate în asociere cu biguanide dacă monoterapia cu biguanide nu duce la atingerea ţintelor terapeutice, în cazurile indicate. Prezentam protocol separat. 
   13. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) amelioreaza controlul glicemic prin medierea creşterii valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliţi inactivi. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi, inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A(1c) (HbA(1c)) şi scăderea glicemiei a-jeun şi postprandiale. Prezentam protocol separat. 
   14. Exenatida este un mimetic al incretinei care manifestă câteva acţiuni antihiperglicemice ale peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1). Secvenţa de aminoacizi a exenatidei se suprapune parţial cu cea a GLP-1 uman. S-a demonstrat că exenatida activează în vitro receptorul uman GLP-1 mecanismul de acţiune fiind mediat de AMP ciclic şi/sau de alte căi intracelulare de semnalizare. Exenatida creşte, în mod dependent de glucoză, secreţia de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentraţiile sanguine ale glucozei scad, secreţia de insulină se reduce. Atunci când exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformina, nu s-a observat creşterea incidenţei hipoglicemiei faţă de asocierea placebo cu metformină, ceea ce s-ar putea datora acestui mechanism insulinotrop dependent de glucoză. Exenatida suprimă secreţia de glucagon, despre care se ştie că este inadecvat crescută în diabetul tip 2. Concentraţiile de glucagon mai mici duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal şi alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie. Exenatida încetineşte golirea stomacului, reducând, astfel, rata cu care apare în circulaţie glucoza derivată din alimentele ingerate. Prezentam protocol separat. 
    Analogii de insulina 
    Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este nefiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obţinerii ţintelor glicemice. 
    Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală). 
    Analogii de insulină cu acţiune rapidă (Humalog, NovoRapid, Apidra), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparatie cu insulina rapidă umană. 
    Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă. 
    De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă şi nocturnă). 
    Analogii de insulină bazală (Lantus, Levemir) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Vriaabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Ambii analogi bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (atât în combinaţie cu ADO cât şi ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina Levemir, avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2. 
    Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală (Humalog Mix 25,50 şi NovoMix 30) conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25,50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cât şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie). 
    Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină 
    Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat. 
    Schimbarea tratamentului insulinic cu insulină umană cu analog de insulină se face de către medicul diabetolog şi este recomandat a se realiza în următoarele situaţii: 
   1. Orice persoană cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament. 
   2. Variabilitate glicemică crescută în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant. 
   3. Hipoglicemii recurente sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic). 
   4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viţă activ, neregulat. 
    Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă 
   1. Copii, adolescenţi: NovoRapid de la >= 2 ani, Humalog, Lantus, Levemir de la >= 6 ani, Humalog NPL >= 12 an În cazul în care este preferată mixtura de analog, NovoMix 30 >= 10 ani Humalog Mix 25, Humalog Mix%0 >= 12 ani 
   2. Sarcina: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL 
   3. Alăptare: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL NovoMix 30 
   4. Obezitate: Levemir 
   5. Insuficienţă renală, insuficienţă hepatică asociată: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25,50, Humalog NPL 

    ALTE RECOMANDARI 
   1. Eficienta terapiei va fi evaluata periodic, la 3 luni sau ori de cate ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se întăreşte educaţia şi se continuă etapa terapeutică. 
   2. Schemele terapeutice vor fi mentinute numai dacă-şi demonstreaza superioritatea (costeficienta, calitatea vietii). 
    Protocoale terapeutice pentru analogii de insulina cu actiune rapida 

    Protocol terapeutic pentru INSULINA LISPRO (Humalog) 

    Humalog este un analog de insulină cu acţiune scurta. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli). 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro 
    Adulţi, copii, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. De asemenea, Humalog este indicat pentru stabilizarea iniţială a diabetului zaharat. 
    Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 
   2. Humalog se administreaza subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. 
    Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrat subcutanat, Humalog îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de Humalog să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. Humalog poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. 
   3. Humalog poate să fie administrat intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
    Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti 
    Hipoglicemia 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. 
    Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet, medici desemnati. 

    Protocol terapeutic pentru INSULINA ASPART (NovoRapid) 

    NovoRapid este un analog de insulină cu acţiune scurta. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina apart 
    Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. NovoRapid (insulină aspart) poate fi utilizat în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Doza de NovoRapid este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, NovoRapid trebuie utilizat în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5-1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50-70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită. 
   2. NovoRapid are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, NovoRapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, NovoRapid poate fi administrat imediat după masă. 
   3. NovoRapid se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3-5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. NovoRapid poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal. 
   4. De asemenea, dacă este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate. 
   IV. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
    Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină aspart. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. 
    Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă La pacienţii care utilizează NovoRapid poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament. 
    Nu au fost efectuate studii la copii cu vârsta sub 2 ani. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoRapid sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet, medici desemnati. 

    Protocol terapeutic pentru INSULINA GLULIZINA (Apidra(R)) 

    Insulina glulizina (Apidra(R)) este un analog de insulina umana cu actiune rapida produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizand tuplpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg). 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina - Apidra(R) 
    Adulţi cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Regimul de doze de Apidra trebuie ajustat individual. 
   2. Apidra(R) trebuie utilizat în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale. 
   3. Apidra trebuie administrat cu puţin timp (0-15 min) înainte de masă sau imediat după masă. 
   4. Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare. 
   II. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    În timpul tratamentului cu insulina se recomanda determinari repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atat hiperglicemia cat şi hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizină. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. 
    Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie facută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, NPH, lentă etc.), şi/sau metoda de fabricaţie pot determina modificări ale regimului de doze. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat. 
    Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizină la femeile gravide. Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei. Nu se cunoaşte dacă insulina glulizină se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală. Mamele care alaptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Apidra sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet sau medici desemnati. 

    Protocoale terapeutice pentru analogii premixati 

    Protocol terapeutic Humalog Mix25, Humalog Mix50 
    Humalog Mix25 este un analog premixat de insulia constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. Humalog Mix50 este constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli). 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro 
    Humalog Mix25, Mix50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. 
    Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 
   2. Humalog Mix25, Mix50 trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată a Humalog Mix25, Mix50 se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Humalog Mix25, Mix50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Durata de acţiune a componentei suspensie de protamină a insulinei lispro (NPL) a Humalog Mix este similară cu aceea a unei insuline bazale (NPH). Acţiunea în timp a oricărei insuline poate să varieze considerabil la persoane diferite sau în diferite perioade de timp la aceeaşi persoană. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog Mix este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. 
   V. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
    Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti 
    Hipoglicemia 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. 
    Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă 
    Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet, medici desemnati. 

    Protocol terapeutic pentru INSULINA NovoMix 30 

    NovoMix 30 este un analog premixat de insulia ce contine insulină aspart solubilă şi protamin insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant în Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. 
   I. Criterii de includere 
    Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. NovoMix 30 poate fi administrat în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială recomandată de NovoMix 30 este de 6 U la micul dejun şi 6 U la cină (masa de seară). De asemenea, pentru administrarea NovoMix 30 o dată pe zi, tratamentul poate fi iniţiat cu 12 U la cină (masa de seară). Când NovoMix 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat sa se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări. 
   2. Având la bază rezultate din studii clinice, pentru ajustarea dozei este recomandat următorul ghid. În cazul unei administrări de două ori pe zi, pentru evaluarea dozei de la cină trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea micului dejun, iar pentru evaluarea dozei de dimineaţă, trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea cinei. 

Valoarea glicemiei pre-prandial Ajustarea dozei de NovoMix 30
< 4,4 mmol/l < 80 mg/dL -2 U
4,4-6,1 mmol/l 80-110 mg/dL 0
6,2-7,8 mmol/l 111-140 mg/dL +2 U
7,9-10 mmol/l 141-180 mg/dL +4 U
> 10 mmol/l > 180 mg/dL +6 U


    Trebuie utilizate cele mai mici nivele pre-prandiale din ultimele trei zile. Doza nu trebuie crescută dacă a survenit hipoglicemia pe parcursul acestor zile. Ajustarea dozei poate fi facută o dată pe săptămână până când este atinsă valoarea ţintă HbA1c. 
   3. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de NovoMix 30. Doza de NovoMix 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului. 
   4. NovoMix 30 poate fi administrat pacienţilor vârstnici. Totuşi există o experienţă limitată privind utilizarea NovoMix 30 în asociere cu ADO la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani. 
   5. NovoMix 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 30 se poate administra la scurt timp după masă. 
   6. NovoMix 30 se administrează subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. NovoMix 30 nu se administrează niciodată intravenos. 
   7. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului. 
   8. NovoMix 30 poate fi utilizat la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu NovoMix 30 la copii cu vârsta sub 6 ani. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 (diabet zaharat insulino-dependent) duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale. 
    Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, NovoMix 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar. 
    NovoMix 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii. 
    Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu NovoMix 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament. 
    Sarcina şi alăptarea. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale nu au evidenţiat nici o diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte embriotoxicitatea sau teratogenitatea. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoMix 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de NovoMix 30. 
    Asocierea NovoMix 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome legate de retenţia de lichide. Tratamentul cu NovoMix 30 trebuie iniţiat cu atenţie prin stabilirea treptată a celei mai mici doze necesare atingerii controlului glicemic. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoMix sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială 
    Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet, medici desemnati. 

    Protocoale terapeutice pentru analogii bazali de insulina 

    Protocol terapeutic pentru INSULINA GLARGIN (LANTUS(R)) 
    Insulina glargin (Lantus(R)) este un analog de insulina umana cu durata lunga de actiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli (K12). Fiecare ml contine insulina glargin 100 Unitati (echivalent cu 3,64 mg insulina). 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glargina 
    Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Lantus(R) trebuie administrat o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi. 
   2. La copii cu vârsta de 6 ani sau peste, eficacitatea şi siguranţa Lantus(R) au fost demonstrate numai în cazul în care se administrează seara. 
   3. În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi. 
   4. Nu există diferenţe relevante clinic ale concentraţiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei după injectarea Lantus(R) în regiunea abdominală, deltoidiană sau a coapsei. În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile injectării trebuie alternate de la o injecţie la alta. 
   5. Lantus(R) se administrează pe cale subcutanată. 
   6. Lantus nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungită de acţiune a Lantus(R) este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă. 
   7. Dozele şi momentul administrării Lantus(R) trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, Lantus poate fi administrat şi în asociere cu antidiabetice orale. 
    Stabilirea dozei de insulina şi a algoritmului de ajustarea a acesteia se va face de catre medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în fuctie de necesarul de insulina stabilit pe baza evaluarii clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite şi a prezentei concomitente şi a altor masuri terapeutice. 
    Din punct de vedere al regimurilor de titrare a dozei, studiile clinice efectuate în diabetul zaharat tip 2 au evidentiat doua modalitati practice şi eficiente de ajustare a dozei şi anume: 
   - Algoritmul Treat-To-Target: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi şi se ajusteaza saptamanal în functie de media valorilor glicemiei din ultimele 3 zile, obiectivul fiind obtinerea unei glicemii bazale mai mici sau egale cu 100 mg/dL. Ajustarea dozelor se va face conform recomandarilor din tabelul atasat: 

Media glicemiilor bazale determinate prin automonitorizare Ajustarea dozei de Lantus(R)
> 180 mg/dL +8 UI
140-180 mg/dL +6 UI
120-140 mg/dL +4 UI
100-120 mg/dL +2 UI


   - Algoritmul LANMET: Doza de start pentru Lantus(R) (insulina glargina) este de 10 UI/zi şi se ajusteaza la fiecare 3 zile, crescand doza cu 2 UI de insulina glargina (+2 UI) dacă media glicemiilor din ultimele 3 zile este mai mare de 100 mg/dL. 
   8. Când se schimbă un regim terapeutic care conţine o insulină cu acţiune intermediară sau de lungă durată cu un regim terapeutic care conţine Lantus(R), pot fi necesare modificarea dozei de insulină bazală şi ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi momentul administrării suplimentare de insuline regular sau analogi de insulină cu acţiune rapidă sau doza de antidiabetice orale). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturnă sau matinală precoce, pacienţii care au schimbat un regim terapeutic de insulină bazală cu insulină NPH de două ori pe zi, cu un regim terapeutic cu Lantus o dată pe zi, trebuie să reducă doza zilnică de insulină bazală cu 20-30% în primele săptămâni de tratament. În timpul primelor săptămâni, această reducere trebuie compensată, cel puţin parţial, prin creşterea dozei de insulină injectată la ora mesei, după această perioadă regimul terapeutic trebuie adaptat în mod individualizat. Ca şi în cazul altor analogi de insulină, pacienţii care necesită doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină umană pot să manifeste un răspuns la insulină mai bun cu Lantus(R). 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la insulină glargin sau la oricare dintre excipienţi. 
   IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Datorită experienţei limitate, eficacitatea şi siguranţa Lantus nu au putut fi stabilite la copii cu vârsta sub 6 ani, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă. 
    Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la în cursul sarcinii şi alaptarii. 
   VI. Reacţii adverse 
    Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Datorită furnizării mai prelungite de insulină bazală de către Lantus, este mai puţin de aşteptat o hipoglicemie nocturnă şi mai mult de aşteptat o hipoglicemie matinală precoce. Se recomandă prudenţă deosebită şi sporirea supravegherii glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la cei cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei) 
    Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni. 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet sau medici desemnati. 

    Protocol terapeutic pentru INSULINA DETEMIR (LEVEMIR) 

    Levemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală. O unitate de insulină detemir(obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) conţine 0,142 mg insulină detemir anhidră. O unitate (U) de insulină detemir corespunde la o unitate internaţională (UI) de insulină umană. Studiile la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu insulină bazală în asociere cu antidiabetice orale au demonstrat că, controlul glicemic (HbA1c) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de alte insuline bazale fiind asociat cu o creştere în greutate mai mică. 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina detemir 
    Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Tratamentul cu Levemir în asociere cu antidiabetice orale se recomandă a fi iniţiat cu o doză de 10 U sau 0,1-0,2 U/kg, administrată o dată pe zi. Doza de Levemir trebuie ajustată în concordanţă cu necesităţile pacientului. Pe baza rezultatelor obţinute din studii, se recomandă următoarea schemă de tratament: 

Valorile medii autodeterminate ale glicemiei a-jeun Ajustarea dozei de Levemir
> 10,0 mmol/l (180 mg/dl) +8
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl) +6
8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl) +4
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl) +2
6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl) +2
Pentru o singură determinare a glicemiei
3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) -2
< 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl) -4


   2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bolus bazal, Levemir trebuie administrat o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Dozele Levemir trebuie ajustate individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare. 
   3. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Levemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta. 
   4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate). 
   5. Ca în cazul tuturor insulinelor, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesitaţile individuale. 
   6. Levemir se administrează subcutanat prin injectare la nivelul coapsei, peretelui abdominal sau regiunii deltoidiene. Ca în cazul insulinelor umane, viteza şi nivelul absorbţiei insulinei detemir pot fi mai mari atunci când se administrează s.c. la nivelul abdomenului sau regiunii deltoidiene, decât atunci când este administrată la nivelul coapsei. Prin urmare, locurile de injectare trebuie schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la insulină detemir sau la oricare dintre excipienţi 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   1. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară. 
   2. Dacă Levemir este amestecat cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea Levemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulină aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Levemir trebuie evitată. 
   3. Sarcina şi alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de insulină detemir în timpul sarcinii şi alaptarii. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Levemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Levemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului. 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet, medici desemnati. 

    Protocol Terapeutic Humalog NPL 
    Humalog NPL este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore Humalog NPL este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) 
   I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro 
    Humalog NPL este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei. 
    Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului. 
   II. Doze şi mod de administrare: 
   1. Doza de Humalog NPL este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. 
   2. Humalog NPL se poate administra în asociere cu Humalog. Humalog NPL trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Humalog NPL nu trebuie administrat intravenos. 
   3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. 
   4. Humalog NPL are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog NPL este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie. 
    Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti 
    Hipoglicemia 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale. 
    O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. 
    Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă 
    Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. 
    Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet, medici desemnati. 

    PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU ACIDUM TIOCTICUM (ALFA - LIPOICUM) 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Acidul alfa-lipoic este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi. 
    Modul şi durata de administrare 
    Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. 
    (Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia). 
    Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul. 
   III. Contraindicaţii 
    Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului. 
   IV. Atenţionări şi precauţii speciale 
    La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării. 
    Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni 
    Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa-lipoic poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor. 
    În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic. 
   V. Reacţii adverse 
    Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii. 
   VI. PRESCRIPTORI 
   *) Potrivit anexei nr. 3 din Ordinul ministrului sănătăţii şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 361/238/2014, Protocolul terapeutic pentru combinaţii (cod ATC: B03BA51 şi A11DBN1) de la poziţia nr. 27 "Protocolul de prescriere în diabetul zaharat" din anexa nr. 1 la Ordinul ministrului sănătăţii publice şi al preşedintelui Casei Naţionale de Asigurări de Sănătate nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, se modifică. 
    Iniţierea terapiei se face de către medicii din specialitatea diabet zaharat, nutriţie şi boli metabolice şi/sau medici cu competenţă/atestat în diabet şi/sau medici din specialitatea neurologie; continuarea terapiei se poate face şi de către medicii de familie în doza şi pe durată recomandată în scrisoarea medicală. 
PROTOCOALE TERAPEUTICE TIAZOLINDIONE 

    Protocoale terapeutice pentru Rosiglitazonum şi Pioglitazonum 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
   1. În monoterapie: 
   - la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolereaza metforminul sau la care este contraindicat, şi la care valoarea HbA1c este >= 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viata au fost aplicate şi respectate de cel putin 3 luni 
    Insulinorezistenţa importantă este sugerată de: 
   - IMC (indice de masă corporală) >= 30 kg/m2 
   - CA (circumferinţa abdominală) > 94 cm la bărbaţi şi > 80 cm la femei 
   - alte elemente ale sindromului metabolic 
   2. În terapie orală dublă, în asociere cu: 
   - metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, dupa cel putin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >= 7%) 
   - un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viata şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c >= 7%). 
   3. În terapiae orală triplă 
   - la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >= 7%. 
   4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulina, la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat şi la care HbA1c este >= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. Insulina poate fi adaugata terapiei cu rosiglitazona doar în cazuri exceptionale şi sub monitorizare atenta. 
   5. În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de tiazolidindione. 
   II. Doze 
    Rosiglitazona: 4 mg/zi şi, în caz de neatingere a tintei (HbA1c < 7%), dupa 3 luni doza se poate creste la 8 mg/zi. 
    Pioglitazona: 15-30 mg/zi şi, în caz de neatingere a tintei dupa 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate creste la 45 mg/zi. 
   III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 
   1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1-3 luni. 
   2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. 
   4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă. 
   IV. Contraindicatii 
   1. hipersensibilitate cunoscută la rosiglitazonă, pioglitazonă sau la oricare dintre excipienţii comprimatului 
   2. insuficienţă cardiacă NYHA I-IV 
   3. insuficienţă hepatică 
   4. afecţiuni hepatice active cu transaminaze > 2,5 x valorile normale 
   5. sarcină şi alăptare 
   6. cetoacidoză diabetică, acidoză lactică, comă diabetică hiprosmolară 
   V. Precautii 
    Boala cardiacă ischemică. Rosiglitazona impune prudenţă la pacienţii cu boala cardiaca ishemică. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boala cardiaca ischemica şi/sau boala arteriala periferica. De aceea, ca masura de precautie, nu este recomandata utilizarea rosiglitazonei la acesti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiaca putând creşte riscul de accidente coronariene acute. 
    Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă TZD (tiazolindionele) pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Tratamentul cu TZD trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă (infarct în antecedente, CIC) se va începe tratamentul cu doze minime şi se va urmări retenţia de lichide. 
    Monitorizarea funcţiei hepatice La toţi pacienţii trebuie măsurate valorile serice ale enzimelor hepatice înaintea începerii tratamentului cu TZD şi ulterior periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu TZD nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare serică iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori peste limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu TZD ALT este crescut > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie recontrolată cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. 
    Tulburări oculare Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate. 
    Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic. 
    Anemia Tratamentul cu TZD este asociat cu scăderea hemoglobinei în funcţie de doză. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului cu TZD, există risc crescut de anemie în timpul administrării medicamentului. 
    Hipoglicemia La pacienţii cărora li se administrează TZD în terapie dublă sau triplă cu un derivat de sulfoniluree sau cu insulină există riscul de hipoglicemie în funcţie de doză şi este necesară reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină. 
    Tulburări osoase: incidenţă crescută a fracturilor (la nivelul piciorului, mânii şi braţului) la pacienţii de sex feminin trataţi cu tiazolindione. 
    Altele La pacientele cu anovulaţie, datorită scăderii rezistenţei la insulină de TZD este posibilă reluarea ovulaţiei, cu riscul sarcinii. Rosiglitazona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Pioglitazona nu impune scăderea dozelor dacă clearance-ul la creatinină este > 4 ml/min). Nu se vor folosi TZD la pacienţii dializaţi. Comprimatele AVANDIA ŞI ACTOS conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză. 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet. 

    Protocol terapeutic pentru AVANDAMET 

    Substanţa activă: fiecare comprimat conţine rosiglitazonă 1, 2 sau 4 mg (sub formă de maleat de rosiglitazonă) şi clorhidrat de metformină 500 mg (corespunzător la metformină 390 mg) sau 1000 mg. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    AVANDAMET este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, în special al pacienţilor supraponderali: 
   - la care nu poate fi controlată adecvat glicemia prin administrarea de metformină în monoterapie în doză maximă tolerată pe cale orală; 
   - în terapie orală triplă cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii cu control glicemic insuficient în ciuda terapiei orale duble cu doza maximă tolerată de metformină şi un derivat de sulfoniluree. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza uzuală iniţială de AVANDAMET este de 4 mg pe zi rosiglitazonă plus 2000 mg pe zi clorhidrat de metformină. După 8 săptămâni de tratament, doza de rosiglitazonă poate fi crescută la 8 mg pe zi, dacă este necesar un control mai bun al glicemiei. Doza maximă zilnică recomandată de AVANDAMET este de 8 mg rosiglitazonă plus 2000 mg clorhidrat de metformină. 
    În cazul în care este considerat adecvat clinic, tratamentul cu AVANDAMET poate fi început imediat după tratamentul cu metformină în monoterapie. 
    Terapia orala triplă (rosiglitazonă, metformină, sulfoniluree) 
   - Pacienţii trataţi cu metformină şi sulfoniluree: când este cazul, tratamentul cu AVANDAMET poate fi iniţiat la o doză de 4 mg pe zi de rosiglitazonă, cu doza de metformină care să substituie doza deja administrată. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică. 
   - Pacienţii care utilizează tripla terapie: când este cazul, AVANDAMET poate substitui rosiglitazona şi metformina deja administrate. 
    Administrarea AVANDAMET în timpul mesei sau imediat după masă poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu administrarea metforminei. 
   III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 
   1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1-3 luni. 
   2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. 
   4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă. 
   IV. Contraindicaţii 
    AVANDAMET este contraindicat la pacienţii cu: 
   - hipersensibilitate la rosiglitazonă, clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţi 
   - insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadii NYHA I-IV) 
   - un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST) 
   - afecţiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară cum sunt: 
   - > insuficienţă cardiacă sau respiratorie 
   - > infarct miocardic recent 
   - > şoc 
   - insuficienţă hepatică 
   - intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism 
   - cetoacidoză diabetică sau pre-comă diabetică 
   - insuficienţă renală sau disfuncţie renală, de exemplu valori ale creatininemiei > 135 μmol/l la bărbaţi şi > 110 μmol/l la femei şi/sau clearance al creatininei < 70 ml/min 
   - afecţiuni acute care au potenţialul de a altera funcţia renală, cum sunt: 
   - > deshidratare 
   - > infecţie severă 
   - > şoc 
   - > administrare intravasculară a substanţelor de contrast iodate 
   - alăptare. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   1. Acidoza lactică. Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar severă, care poate să apară datorită acumulării metforminei. 
   2. Funcţia renală. Deoarece metformina este excretată prin rinichi, valorile creatininemiei trebuie măsurate periodic: 
   - cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală 
   - cel puţin de două sau patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininemiei 
   3. Intervenţii chirurgicale Deoarece AVANDAMET conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea unei intervenţii chirurgicale programate cu anestezie generală şi, de obicei, nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după aceasta. 
   4. Administrarea substanţelor de contrast iodate. Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate în cadrul examinărilor radiologice poate determina insuficienţă renală. Astfel, datorită substanţei active, metformina, tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu va fi reluat mai devreme de 48 ore, numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi în cazul în care aceasta rămâne normală. 
   5. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă. Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semne sau simptome de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, îndeosebi cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, dar şi cu sulfoniluree, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă mică, trebuie monitorizaţi cu privire la semnele şi simptomele de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea greutăţii corporale şi insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. Utilizarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină poate determina creşterea riscului de retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă În luarea deciziei de a începe administrarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree trebuie să se ia în considerare terapii alternative. Se recomandă creşterea monitorizării pacientului dacă AVANDAMET este administrat în asociere în special cu insulină, dar şi cu o sulfoniluree. 
   6. Cardiopatia ischemică. Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă. 
   7. Monitorizarea funcţiei hepatice. La toţi pacienţii, trebuie măsurate enzimele hepatice, înainte de începerea tratamentului cu AVANDAMET şi ulterior, periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu AVANDAMET nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu AVANDAMET, ALT este crescut până la > 3 ori limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie controlată din nou cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă la oricare dintre pacienţi apar simptome sugestive de disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă ce nu poate fi explicată prin alte cauze, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie şi/sau urină închisă la culoare, trebuie controlate enzimele hepatice. Decizia privind continuarea tratamentului cu AVANDAMET trebuie luată în funcţie de examenul clinic, în aşteptarea rezultatelor analizelor de laborator. Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt. 
   8. Tulburări oculare. Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate. 
   9. Creşterea greutăţii corporale În cadrul studiilor clinice cu rosiglitazonă - s-a observat creştere în greutate corelată cu doza, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea greutatea corporală trebuie monitorizată atent, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă. 
   10. Anemia. Tratamentul cu rosiglitazonă este asociat cu scăderea valorii hemoglobinei corelată cu doza. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului, există risc crescut de anemie în timpul administrării AVANDAMET. 
   11. Hipoglicemia. Pacienţii cărora li se administrează AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta risc de hipoglicemie corelată cu doza. Poate fi necesară creşterea monitorizării pacientului şi reducerea dozei medicamentului asociat. 
   12. Tulburări osoase. Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mâinii şi braţului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin. 
   13. Alte precauţii. Ca urmare a ameliorării reactivităţii la insulină, la pacientele cu anovulaţie datorită rezistenţei la insulină, este posibilă reluarea ovulaţiei. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului de apariţie a sarcinii. Deoarece comprimatele AVANDAMET conţin lactoză nu trebuie utilizate de pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză. 
   VI. Reacţii adverse 
    În continuare, sunt prezentate reacţiile adverse pentru fiecare componentă a AVANDAMET. 
    Reacţii adverse asociate cu metformina: tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (acidoză lactică, deficit de vitamina B12), tulburări ale sistemului nervos (gust metallic), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (urticarie eritem prurit) 
    Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente). 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet. 

    Protocol terapeutic pentru AVAGLIM 

    Substanţa activă: fiecare comprimat conţine conţine maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 4 mg şi glimepiridă 4 mg. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obţine un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, şi pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. Înainte de iniţierea tratamentului cu AVAGLIM trebuie efectuată o evaluare clinică adecvată pentru a stabili riscul pacientului de apariţie a hipoglicemiei. AVAGLIM trebuie administrat o dată pe zi, cu puţin înaintea sau în timpul mesei (de obicei, prima masă principală a zilei). Dacă administrarea unei doze este omisă, următoarea doză nu trebuie mărită. 
   2. Dacă este necesar, doza de rosiglitazonă poate fi mărită după 8 săptămâni. Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg, o dată pe zi). 
   3. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrice. 
   4. În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată şi să ajusteze doza de glimepiridă în funcţie de necesităţi. 
   III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 
   1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1-3 luni. 
   2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun. 
   4. După atingerea şi menţinerea ţintelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă. 
   IV. Contraindicaţii 
    Utilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienţilor care prezintă: 
   - hipersensibilitate la rosiglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau sulfonamide, sau la oricare dintre excipienţi 
   - insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (clasele NYHA I-IV) 
   - un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST) 
   - insuficienţă hepatică 
   - insuficienţă renală severă, şi anume clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (inclusiv dializă renală) 
   - diabet zaharat insulino-dependent 
   - cetoacidoză diabetică sau comă diabetică. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   1. Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat. 
   2. Hipoglicemia Pacienţii trataţi cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei dependente de doză. 
   3. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea în greutate şi insuficienţa cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă. 
   4. Asocierea cu insulină În studiile clinice a fost observată o incidenţă crescută a insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona este utilizată în asociere cu insulina. Insulina trebuie adăugată terapiei cu rosiglitazonă doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă. 
   5. Cardiopatia ischemică Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă. 
   6. Monitorizarea funcţiei hepatice În cazul tuturor pacienţilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM şi apoi periodic, conform raţionamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecţiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se menţin la valori > 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt. 
   7. Tulburări oculare După punerea pe piaţă, au fost raportate apariţii sau agravări ale edemului macular diabetic, cu scăderea acuităţii vizuale, după folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei. 
   8. Pacienţii cu insuficienţă renală Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei. Se recomandă monitorizarea atentă. 
   9. Femeile cu cicluri anovulatorii, în perioada de premenopauză Ca urmare a creşterii sensibilităţii la insulină, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale căror cicluri anovulatorii sunt determinate de rezistenţa la insulină. 
   10. Creşterea în greutate În cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazonă s-a evidenţiat creşterea în greutate dependentă de doză, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea, greutatea corporală trebuie monitorizată periodic, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă. 
   11. Monitorizarea hematologică Tratamentul cu rosiglitazonă se asociază cu scăderea dependentă de doză a valorilor hemoglobinei. În cazul pacienţilor care prezintă valori mici ale hemoglobinei înainte de începerea terapiei, în timpul tratamentului cu Avaglim există un risc crescut de apariţie a anemiei. În cursul tratamentului cu AVAGLIM este necesară monitorizarea hematologică periodică (în special a numărului leucocitelor şi trombocitelor). 
   12. Tulburări osoase Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mânii şi braţului) trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin. 
   13. Intoleranţa la lactosa Deoarece comprimatele AVAGLIM conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 
   14. Sarcina şi alăptarea Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la femeile gravide sau în perioada alăptării. De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alaptarii. 
   VI. Reacţii adverse 
    Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substanţă activă, componentă a Avaglim. Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică), tulburări musculo-scheletice (fracturi frecvente). 
    Reacţii adverse asociate cu glimepirida: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (hipoglicemie), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice, hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (hipersensibilitate cutanata la lumina) 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta în diabet. 

    Protocol terapeutic pentru COMPETACT 

    Substanţa activă: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Competact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală. 
   II. Doze şi mod de administrare 
   1. Doza obişnuită de Competact este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Competact 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Competact trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Competact. 
   2. Administrarea de Competact în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina. 
   III. Contraindicaţii 
    Competact este contraindicat la pacienţii cu: 
   - Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi 
   - Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV) 
   - Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc 
   - Insuficienţă hepatică 
   - Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism 
   - Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică 
   - Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min). 
   - Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi: 
   - Deshidratare 
   - Infecţie severă 
   - Şoc 
   - Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod 
   - Alăptare 
   IV. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 
   1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienta terapiei trebuie probata la intervale regulate de 1-3 luni. 
   2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienta acestora trebuie probata prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandiala (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi mentinute doar dacă demonstreaza un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obtinerea şi mentinerea echilibrului metabolic în tintele propuse). La rezultate similare (în termenii tintelor terapeutice şi ai calitatii vietii pacientului) vor fi mentinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienta cât mai bun. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   1. Acidoza lactică: acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, care poate apărea în urma acumulării de metformină. 
   2. Funcţia renală: deoarece metformina este excretată prin rinichi, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate periodic: 
   - cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală 
   - cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu concentraţii serice de creatinină la limita superioară a valorilor normale şi la persoanele vârstnice 
   3. Intervenţia chirurgicală: Deoarece Competact conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală la alegerea pacientului, cu anestezie generală, şi de regulă nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore după aceea. 
   4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod: Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast care conţin iod, în cadrul investigaţiilor radiologice, poate determina insuficienţă renală. De aceea, datorită substanţei active metformina, administrarea de Competact trebuie întreruptă înainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efectuării analizei, şi nu trebuie reluată mai devreme de 48 de ore după aceea şi numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a constatat că este normală. 
   5. Retenţia de lichide şi insuficienţa cardiacă: pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă de insulină şi Competact poate creşte riscul de edem. Administrarea de Competact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac. 
   6. Monitorizarea funcţiei hepatice: se recomandă ca pacienţii trataţi cu Competact să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toţi pacienţii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Competact. Tratamentul cu Competact nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 x limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică. După începerea tratamentului cu Competact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Competact valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân > 3 x limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt. 
   7. Creşterea în greutate: În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de fluide. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace; prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă. 
   8. Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree poate fi necesară. 
   9. Tulburările oculare: S-au raportat cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă. 
   10. Ovarele polichistice: Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei. 
   11. Altele: Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. Competact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, Competact nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează. 
   VI. Reacţii adverse 
    Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Competact comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrate bioechivalenţa Competact, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (creştere în greutate) tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie) 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori 
    Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandate în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate. 

    Protocol terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4) 

    Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) sunt recomandate pentru farmacoterapia DZ tip 2, fiind mentionate atat în consensul ADA/EASD din 2008, cat şi în recomandarile ADA 2008. Ghidul pentru tratamentul hiperglicemiei postprandiale elaborat de IDF în 2007 include sitagliptina în lista antihiperglicemiantelor indicate pentru controlul glicemiei postprandiale. Avand în vedere absenta efectelor adverse cardiovasculare, se recomanda utilizarea incretinelor în tratamentul antihiperglicemiant al pacienţilor cu DZ tip 2 şi boala coronariana sau insuficienta cardiaca. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) 
    Sunt indicaţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2: 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei. 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat. 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARy când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat. 
   - la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta şi exerciţiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza de sitagliptina este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPARg, iar sitagliptinul se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptina, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi. 
   III. Monitorizarea tratamentului: 
   - de catre specialist diabetolog, în functie de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici şi paraclinici; 
   - clinic: toleranta individuala, indici antropometrici, semne/simptome de reactie alergica, semne/simptome de hipoglicemie, examen clinic complet; 
   - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a-jeun şi postprandiala în functie de fiecare caz în parte, HbA1c la initierea tratamentului şi la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament, parametrii lipidici), parametrii functiei renale inainte de initierea tratamentului şi periodic ulterior. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
   1. Generale Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu trebuie utilizati la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 
   2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral În studiile clinice în care s-au administrat inhibitori dipeptidil-peptidazei 4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similara cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree. 
   3. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] >= 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu sitagliptina este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea sitagliptinei la acest grup de pacienţi. 
   4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluata la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 
   5. Copii şi adolescenţi Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu sunt recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului. 
   6. Sarcina şi alăptarea Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 la femeile gravide şi în cursul alaptarii. 
   VI. Efecte adverse: 
   - cefalee; 
   - susceptibilitate crescuta pentru infectii la nivelul cailor aeriene superioare. 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului cu gliptine va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori 
    Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandate în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate. 

    DCI: SAXAGLIPTINUM 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Saxagliptina este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic. 
   1. în terapia orală dublă în asociere cu: 
    metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic optim. 
    o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viaţă nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienţii la care administrarea de metformin este considerată inadecvată. 
   2. în terapie orala tripla, in asociere cu metformin si o sulfoniluree atunci cand doar acest tratament, impreuna cu dieta si exercitiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei. 
   3. în terapie combinată, în asociere cu insulină si metformin, când acest tratament împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu osulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie. 
   III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează: 
   a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; 
   b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico- biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; 
   c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 
   IV. Contraindicaţii 
   - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Generale: 
    Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. 
    Pancreatită. 
    Insuficienţă renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal. 
    Insuficienţă hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. 
   VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. 
   VII. Prescriptori. Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet in baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
    DCI: DAPAGLIFLOZINUM 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific 
    Dapagliflozin este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat tip 2 pentru ameliorarea controlului glicemic, în tratament adjuvant asociat (dublă terapie). 
    în asociere cu metformin, sulfoniluree, insulină, atunci când acestea, împreună cu măsurile ce vizează optimizarea stilului de viaţă, nu asigură un control glicemic corespunzător. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante mentionate anterior. Atunci când dapagliflozin esteutilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poatelua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei. 
   III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează: 
   a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; 
   b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico- biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; 
   c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 
   IV. Contraindicaţii 
    Dapagliflozin este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Generale. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice. 
    Insuficienţă renală: Utilizarea Dapagliflozin nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale înainte de iniţierea tratamentului cu dapagliflozin şi apoi cel puţin o dată pe an înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic, în cazul unei funcţii renale apropiată de stadiul moderat al insuficienţei renale, de cel puţin 2-4 ori pe an. Dacă funcţia renală scade sub Clearance la Creatinina < 60 ml/min sau RFG < 60 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt. 
    Insuficienţa hepatică: Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată. 
   VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist saumedicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. 
   VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet in baza protocolului terapeutic iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
DCI: COMBINAŢII(SITAGLIPTINUM + METFORMINUM) 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Combinaţia (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi, diagnosticaţi cu T2DM, ca adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic: 
    la pacienţi controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja trataţi cu asocierea dintre sitagliptin şi metformin. 
    La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi o sulfoniluree -terapie triplă 
    La pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin şi un agonist PPARy (tiazolidindionă)-terapie triplă 
    La pacienţii la care doza stabilă de insulină şi metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplă 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinaţia (sitagliptina+metformin) trebuie individualizată în funcţie de regimul actual al pacientului, eficacitate şi tolerabilitate, fără a se depăşi doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin. 
   III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează: 
   a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; 
   b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico- biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; 
   c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 
   IV. Contraindicaţii 
    Combinaţia (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienţi cu hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă, condiţii acute cu potenţial de alterare a funcţiei renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie alcoolică acută, alcoolism, alăptare. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Generale. Combinaţia (sitagliptina+metformin) nu trebuie utilizată la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. 
    Pancreatită. După punerea pe piaţă au fost raportate spontan reacţii adverse de pancreatită acută. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. 
    Insuficienţă renală. Metforminul şi sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanţial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcţiei renale, de aceea, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală, cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale şi la pacienţii vârstnici. 
   VI. Retratament: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. 
   VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnati (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandată în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate. 
    DCI COMBINAŢII (SAXAGLIPTINUM + METFORMIN) (concentraţia 2,5 mg/1000 mg) 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Combinaţia (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, diagnosticaţi cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlaţi cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja trataţi cu combinaţia de saxagliptin şi metformin sub formă de comprimate separate. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza din combinaţia (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg). 
   III. Monitorizarea şi evaluarea eficienţei terapiei se realizează după cum urmează: 
   a) de către medicul prescriptor, în funcţie de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici şi paraclinici; 
   b) clinic: toleranţa individuală, semne şi simptome de reacţie alergică, evaluarea funcţiei renale sau alte evaluări clinico- biochimice, acolo unde situaţia clinică o impune; 
   c) prin determinarea valorii glicemiei bazale şi postprandiale în funcţie de fiecare caz în parte şi evaluarea HbA1c la iniţierea tratamentului şi ulterior periodic, la 6 şi 12 luni. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi, antecedente de reacţie de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacţie anafilactică, şoc anafilactic şi angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficienţă renală moderată şi severă (clearance la creatinină< 60 ml/min), condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale (deshidratare, infecţie severă, şoc), suferinţă acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficienţă hepatică, intoxicaţie acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare. 
   V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare 
    Generale: Combinaţia (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. 
    Pancreatită: După punerea pe piaţă a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacţii adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă,severă. 
    Insuficienţă renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală şi de cel puţin două până la patru ori pe an la pacienţii ce au concentraţii plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului şi la pacienţii vârstnici. 
    Este recomandată ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă. 
    Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nu este recomandată utilizarea la pacienţii cu boală renală în stadiul terminal. 
   VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcţie de indicaţii şi contraindicaţii de către medicul specialist sau medicul cu competenţă/atestat în diabet, la fiecare caz în parte. 
   VII. Prescriptori: Iniţierea se face de către medicii diabetologi, alţi medici specialişti cu competenţa în diabet in baza protocolului terapeutic iar continuarea sepoate face şi de către medicii desemnati conform prevederilor legale in vigoare, în dozele şipe durata recomandată în scrisoarea medicală. 
    Protocol terapeutic pentru Exenatida 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
   A. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat. 
   1. în terapia dublă în asociere cu: 
   - metformina, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c > 7%) 
   - un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţa la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deşi măsurile de respectare a stilului de viaţă şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c > 7%). 
   2. în terapia triplă 
   - la pacienţi cu DZ tip 2 la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%. 
   B. Exenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin şi/ sau pioglitazonă la adulţii la care nu s-a obţinut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Tratamentul cu EXENATIDA trebuie iniţiat cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (BID) timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic. 
    Dozele mai mari de 10 μg BID nu sunt recomandate. 
    EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult). 
    EXENATIDA nu trebuie administrat după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată. 
    Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului. 
   III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice 
   1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienta terapiei trebuie probata la intervale regulate de 1-3 luni. 
   2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienta acestora trebuie probata prin determinarea glicemiei a-jeun şi postprandiala (acolo unde este posibil şi a HbA1c). 
   3. Schemele terapeutice instituite vor fi mentinute doar dacă demonstreaza un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obtinerea şi mentinerea echilibrului metabolic în tintele propuse). La rezultate similare (în termenii tintelor terapeutice şi ai calitatii vietii pacientului) vor fi mentinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienta cât mai bun. 
   IV. Contraindicatii 
   1. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. 
   2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. 
   V. Precautii 
   1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50-80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30-50 ml/min), creşterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) 
   2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA 
   3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani. 
   4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide 
   5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie 
   6. Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor. 
   7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta. 
   8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată. 
   VI. Reacţii adverse 
    Tulburari gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburarilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor. 
    Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI 
   VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata în functie de indicatii şi contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz în parte. 
   VIII. Prescriptori 
    Iniţierea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competenţă/atestat în diabet în baza aprobării casei de asigurări de sănătate, iar continuarea se poate face şi de către medicii desemnaţi (medicină internă, medicină de familie) în dozele şi pe durata recomandate în scrisoarea medicală şi aprobarea casei de asigurări de sănătate. 

Tratamentul complicaţiilor cronice 

    Complicaţiile cronice microvasculare sunt specifice diabetului zaharat şi apar ca urmare a expunerii îndelungate la hiperglicemie dar şi a unor factori genetici recunoscuţi. Aceste complicaţii includ retinopatia, nefropatia şi neuropatia diabetică. Complicaţiile microvasculare pot apărea atât la pacienţii cu DZ 1 cât şi la cei cu DZ 2, deşi aceştia au în principal, afectare macrovasculară, cauza principală de deces fiind infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral. Durata de evoluţie a diabetului zaharat şi nivelul controlului glicemic sunt elementele determinante în apariţia şi progresia complicaţiilor cronice. 

    Protocol terapeutic pentru MILGAMMA N 

    Substanţa activă: o capsulă moale conţine benfotiamină 40 mg, clorhidrat de piridoxină 90 mg, cianocobalamină 250 μg. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Afecţiuni de diferite etiologii ale sistemului nervos periferic, de exemplu afecţiuni inflamatorii şi dureroase ale nervilor periferici, polineuropatie diabetică şi alcoolică, paralizie de nerv facial, nevralgie de trigemen, sindroame radiculare, sindrom cervico-brahial, erizipel şi altele. Se recomandă şi în cazurile de convalescenţă prelungită şi în geriatrie. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza recomandată este de o capsulă moale de 3-4 ori. În cazuri mai puţin severe şi în cazul unei ameliorări semnificative se recomandă reducerea dozei la 1-2 capsule moi zilnic. Capsulele moi se administreaza întregi, după mese, cu puţin lichid. 
   III. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la oricare dintre componenţii produsului. 
    Tumori maligne. 
   IV. Atenţionări şi precauţii speciale 
    Utilizarea la pacienţii cu psoriazis trebuie să fie bine întemeiată deoarece vitamina B12 poate agrava manifestările cutanate. 
    Interacţiuni cu alte produse medicamentoase. Dozele terapeutice de vitamină B6 pot reduce eficacitatea L-Dopa. Alte interacţiuni au fost observate cu izoniazida, D-penicilamina şi cicloserina. 
    Sarcina şi alăptarea. Administrarea unor doze zilnice de până la 25 mg vitamină B6 în timpul sarcinii şi alăptării nu determină reacţii adverse. Datorită faptului că o capsulă moale Milgamma N conţine de 90 mg se recomandă evitarea utilizarii acestuia în sarcină şi în timpul alăptării. 
   V. Reacţii adverse 
    În cazuri izolate, pot să apară reacţii de hipersensibilitate (erupţii cutanate, urticarie, şoc). Datorită conţinutului mare de glicerol pot să apară cefalee, iritaţie gastrică şi diaree. 

   VI PRESCRIPTORI 
    Iniţierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriţie şi boli metabolice; continuarea se face de către medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală, pe o durată de maxim 3 luni. 
    Protocol terapeutic pentru THIOGAMMA(R) 600 oral 

    Substanţa activă: un comprimat filmat conţine acid alfa-lipoic 600 mg. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Thiogamma 600 oral este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic (un comprimat filmat Thiogamma 600 oral) pe zi. 
    Modul şi durata de administrare 
    Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. 
    (Deoarece acidul alfa-lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a-jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia). 
    Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul. 
   III. Contraindicaţii 
    Thiogamma 600 oral este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului. 
   IV. Atenţionări şi precauţii speciale 
    La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu Thiogamma 600 oral, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării Thiogamma 600 oral în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze Thiogamma 600 oral decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, Thiogamma 600 oral nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării. 
    Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni 
    Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a Thiogamma 600 oral poate diminua efectului cisplatinei. Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor. 
    În timpul tratamentului cu Thiogamma 600 oral este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic. 
   V. Reacţii adverse 
    Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa-lipoic. Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii. 

   VI PRESCRIPTORI 
    Iniţierea se face de către medicii în specialitatea diabet zaharat nutriţie şi boli metabolice; continuarea se poate face de către medicii de familie, pe bază de scrisoare medicală, pe o durată de maxim 3 luni. 

    Protocol terapeutic Pregabalin (Lyrica) 

   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Lyrica este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin se initiaza cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile. 
   III. Atenţionări şi precauţii speciale 
   1. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală: Reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1). 

   Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcţiei renale 

Clearance-ul creatininei (CL(cr)) (ml/min) Doza totală de pregabalin*) Regimul de dozare
Doza de iniţiere (mg/zi) Doza maximă (mg/zi)
>= 60 150 600 BID sau TID
>= 30 - < 60 75 300 BID sau TID
>= 15 - < 30 25-50 150 O dată pe zi sau BID
< 15 25 75 O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doză unică**)


    TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize 
   *) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză 
   **) Doza suplimentară este unică 

   2. Administrare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică. 
   3. Administrare la copii şi adolescenţi: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţilor (cu vârste cuprinse între 12-17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea sunt insuficiente 
   4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcţiei renale 
   IV. Reacţii adverse 
    Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. 
   V. Criterii de limitare a tratamentului: 
    Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin. 
    În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicaţiei hipoglicemiante. 
    Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide. 

    Protocol terapeutic Sulodexid (Vessel Due F) 

    Sulodexidul prezintă o actiune antitrombotica marcanta atât la nivel arterial cat şi venos. Aceasta actiune este datorata inhibarii dependente de doza a unor factori ai coagularii, în principal factorul X activat. Interferenta cu trombina ramâne insa la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influentata. De asemenea, actiunea antitrombotica este susţinută de inhibarea aderarii plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alterati ai vâscozitatii sanguine, aceasta actiune se manifesta în special prin scaderea concentratiilor plasmatice ale fibrinogenului. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Sulodexide este indicat în: 
   - preventia şi stoparea complicatiilor diabetului: nefropatia diabetica, retinopatia diabetica şi piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice, 
   - TVP (tromboza venoasa profunda) şi în preventia recurentei trombozei, 
   - ameliorarea semnificativa a factorilor de risc pentru afectiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurenta unor episoade ischemice fatale şi nonfatale, 
   - tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP, eng. PAOD), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinta a unui proces aterosclerotic, 
   - tratamentul simptomatic al claudicatiei intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cat şi în tratamentul unei leziuni ischemice, 
   - tratamentul insuficientei cronice venoase şi ulcerelor ale picioarelor. Sulodexide este capabil sa amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil sa accelereze vindecarea ulcerului, cand se combina cu terapia compresiva. 
    Nu exista date disponibile în literatura de specialitate, privind variatia eficacitatii sulodexide în relatie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezulta ca eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefica pentru toate aceste categorii de pacienţi. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Capsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Vessel Due F) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese. 
    Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Vessel Due F) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos. 
    În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Vessel Due F şi, după 15-20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Vessel Due F timp de 30-40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an. 
    Posologia şi frecvenţa administrării dozelor pot fi modificate la indicaţiile medicului. 
    Datorita tolerantei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scaderea dozelor, fata de dozele recomandate uzual. 
    Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lunga durata, fiind destinat unor afectiuni cornice şi de preventie a complicatiilor diabetului. 
   III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    Sulodexide-ul prezintă acţiune antitrombotică marcantă, atât la nivel arterial, cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel ca, în ciuda proprietatilor antitrombotice, Sulodexide nu prezinta efecte secundare hemoragice, cand este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alti glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculara mica) cand se administreaza pe cale parenterala, probabil ca o consecinta a unei interactiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibitiei simultane a cofactorului II al heparinei, obtinandu-se o inhibitie semnificativa a trombinei cu o anti-coagulare sistemica minima. 
    Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagularii nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinata cu medicamente potential hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este mult mai sigura. 
   IV. Contraindicatii 
    Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului. 
    Diateză şi boli hemoragice. 
   V. Reacţii adverse 
    Conform sumarului caracteristicilor produsului reactiile adverse apar ocazional: 
    Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii. 
    Soluţie injectabilă: durere, senzatie de arsură şi hematom la locul injecţării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele. 
   VI. Prescriptori 
    Deoarece se adreseaza unei patologii vaste (patologie vasculara cu risc de tromboza), prescriptorii sunt: diabetologi (piciorul diabetic, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, arteriopatia diabetica) internisti (preventia recurentei trombozei venoase profunde, insuficienta venoasa cronica, ulcere de gamba) nefrologi (nefropatia diabetica) cardiologi (boala ocluziva arteriala periferica, TVP) dermatologi (ulcerul de gamba, piciorul diabetic) chirurgie vasculara - angiologi, flebologi (ulceratii gambiere) ortopezi - arteripatie diabetica oftalmologi (tromboza vaselor retiniene - retinopatie diabetica) hematologi (monitorizarea reologiei sangelui şi hemodinamica, factorilor de risc pentru afectiunile vasculare şi progresia bolii vasculare). 

PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR 

    Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad redus de imobilizare. 
   I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia şi tratamentul TEV sunt: 
   1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră 
    Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice. 
    Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie: 
   a. după artroplastia de şold; 
   b. după artroplastia de genunchi; 
   c. după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate; 
   d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliţi de medicul specialist; 
   e. în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală); 
   f. în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate; 
   g. în chirurgia tumorală. 
   2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă. 
   3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită reprezintă (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute. 
   4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc. 
   II. Tratament (doze, perioada de tratament): 

Tip HGMM Indicaţii autorizate în trombo-profilaxie Doze recomandate Durata
Dalteparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generala 2500 UI/zi - risc moderat;
5000 UI/zi - risc mare
Durata medie e de 5-7 zile; până când pacientul se poate mobiliza
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedica 5000 UI/zi Durata medie e de 5-7 zile;
Profilaxia trombozelor la pacienţii constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni medicale acute 5000 UI/zi Durata medie este de 12 până la 14 zile în cazul pacienţilor cu mobilitate restricţionată
Enoxaparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generala 20 mg/zi - risc moderat;
40 mg/zi - risc mare
Durata medie e de 7-10 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedica 40 mg/zi Durata medie e de 7-10 zile;
Profilaxia tromboembolismului venos la pacienţii imobilizati la pat datorita unor afecţiuni medicale acute, inclusiv insuficienta cardiaca, insuficienta respiratorie, infectiile severe şi bolile reumatismale 40 mg/zi Minimum 6 zile şi va fi continuat pana la mobilizarea completa a pacientului
Nadroparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generala 0,3 ml/zi Durata medie e de 7-10 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedica 0,3 ml şi/sau 0,4 ml
şi/sau 0,6 ml/zi în functie de greutatea pacientului şi de momentul operator
Durata medie e de 7-10 zile;
Reviparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia generala 0,25 ml/zi - risc moderat; Durata medie e de 7-14 zile;
Profilaxia bolii tromboembolice venoase în chirurgia ortopedica 0,6 ml/zi Durata medie e de 7-14 zile;
Tinzaparinum Profilaxia bolii tromboembolice venoase în 3500 UI/zi Durata medie 7-10 zile


    Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea: 
   1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră 
    Pentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28-35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator. 
   2. Pacienţii oncologici: 
   a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operaţie; 
   b. În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni. 
   3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţi 
   a. La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă; 
   b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2-4 săptămâni minim). 
   4. Alte situaţii: 
   a. gravide cu trombofilii şi istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurentpatologie ginecologică - vezi Boala tromboembolica în sarcina şi lehuzie (www.ghiduriclinice.ro) 
   b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist. 
   IV. Criterii de excludere din tratament: 
   a. stări hemoragice; 
   b. insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei < 20 ml/min. 
   V. Reluarea tratamentului 
    Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice). 
   VI. Prescriptori 
    Medicamentele vor fi prescrise initial de catre medicul specialist, urmand ca acolo unde este cazul prescrierea sa fie continuata de catre medicul de familie. 

DCI CLOPIDOGRELUM 

   I. Criterii de includere
(vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):
 
    Pacienţi cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiţii patologice: 
   - Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST; 
   - Pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q); 
   - Pacienţi care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină; 
   - Pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcţie de subtipul de accident vascular cerebral); 
   - Pacienţi cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut şi un sindrom coronarian acut în ultimul an; 
   - Pacienţi cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puţin şi boala coronariană documentată clinic şi/sau boala arterială periferică documentată clinic - situaţie în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenţie, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină; 
   - Pacienţi cu proceduri intervenţionale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale). 
    Menţiune: la pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT: 
   - în cazul endarterectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/ SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidenţă B, clasa de recomandare 1); 
   - în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină şi clopidogrel (nivel de evidenta C, clasa de recomandare 1) 
   - Pacienţii cu alergie/intoleranţă la aspirină 
   II. Tratament
(doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
 
    Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente. 
    La pacienţii cu sindrom coronarian acut: 
   - Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare astfel: 
    în cazul tratamentului conservator 300 mg 
    în cazul tratamentului interventional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) iniţial 600 mg urmată de doza de 150 mg/zi, în primele 7 zile - numai la pacienţii cu risc hemoragic scăzut, 
    după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu ASS 75- 100 mg/zi în terapie unică; 
   - Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: 
    în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni. 
    în cazul opţiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS şi trombolitice; 
    iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doza de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (doar la pacienţii cu risc hemoragic scăzut) şi continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirina 75-100 mg/zi în terapie unică; 
   - În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150-300 mg urmată de doza de 150 mg/zi în primele 7 zile (numai la pacienţii cu risc hemoragic scăzut) şi continuată cu doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă pe termen îndelungat cu aspirina 75-100 mg/zi în terapie unică; 
    La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare. 
    La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic 
    La pacienţii care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurenţe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja trataţi cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranţă la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. În situaţia în care aceşti pacienţi au comorbidităţi care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicaţie) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicaţie de revascularizare intervenţională, se poate prescrie combinaţia între Clopidogrelum 75 mg şi acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi. 
    Pacienţii cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primeasca asociere de acid acetilsalicilic şi clopidogrel 75 mg/zi şi imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie. 
    La pacienţii la care s-a făcut o intervenţie de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doza de 75 mg. 
    La pacienţii la care s-a facut o intervenţie de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81-325 mg zilnic) şi clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptamani. 
   III. Monitorizarea tratamentului 
    Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare. 
   IV. Criterii de excludere din tratament 
   - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. 
   - Insuficienţă hepatică severă. 
   - Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană. 
   - Alăptare. 
   V. Prescriptori 
    Medicamentele vor fi prescrise iniţial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară ), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie. 
DCI : EPOETINUM BETA 

    Indicaţii 
    Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%). 
    Tratament 
    Ţinta tratamentului 
    Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL. 
    Doze, cale de administrare 
   1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână. 
   2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă: 
   a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%; 
   b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%; 
   c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică. 
   3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână. 
   4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă: 
   a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar; 
   b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină. 
    Monitorizare 
   1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere. 
   2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin. 
    Prescriptori 
    Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă. 

«abrogat» 

DCI : EPOETINUM ALFA 

    Indicaţii 
    Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%). 
    Tratament 
    Ţinta tratamentului 
    Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL. 
    Doze, cale de administrare 
   1. Doza iniţială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL şi de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână. 
   2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă: 
   a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%; 
   b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%; 
   c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică. 
   3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână. 
   4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă: 
   a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar; 
   b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină. 
    Monitorizare 
   1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere. 
   2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin. 
    Prescriptori 
    Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă. 

DCI : DARBEPOETINUM ALFA 

    Indicaţii 
    Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL şi indice de saturare a transferinei peste 20%). 
    Tratament 
    Ţinta tratamentului 
    Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500 ng/mL. 
    Doze, cale de administrare 
   1. Doza iniţială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL şi 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb < 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, odată pe săptămână. 
   2. Ajustarea doze i se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă: 
   a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%; 
   b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%; 
   c. dacă Hb creşte cu 0,5-1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică. 
   3. După atingerea Hb ţintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face pe cale subcutantată sau intravenoasă, odată la două săptămâni. 
   4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12 g/dL. Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă: 
   a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar; 
   b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină. 
    Monitorizare 
   1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere. 
   2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu darbepoetin alfa. 
    Prescriptori 
    Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă. 

MEDICAŢIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE 

    DCI: FILGRASTIM 
    Indicaţii 
   - Utilizarea filgrastim pentru susţinerea terapiei antivirale la doze optime 
    Tratament 
    Doze 
   - Se începe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mm3. 
   - Gr: 750-1.000 mm3: 
   - filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; 
   - doză întreagă de interferon. 
   - Gr: 500-750 mm3: 
   - filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; 
   - reducerea dozei de interferon conform protocolului. 
   - Gr: < 500 mm3: 
   - filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; 
   - întreruperea interferonului conform protocolului. 
    Monitorizare 
    Monitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite. 

PROTOCOL TERAPEUTIC SULODEXIDUM (B014I) 

    Sulodexide prezintă o acţiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât şi venos. 
    De asemenea, acţiunea antitrombotică este susţinută de inhibarea aderării plachetare şi de activarea sistemului fibrinolitic tisular şi circulator. Sulodexide normalizează parametrii alteraţi ai vâscozităţii sanguine, această acţiune se manifesta în special prin scăderea concentraţiilor plasmatice ale fibrinogenului. 
   I. Criterii de includere în tratamentul specific: 
    Sulodexide este indicat în: 
   - prevenţia şi stoparea complicaţiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică şi piciorul diabetic. Prin administrarea de Sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice, 
   - tromboza venoasă profundă (TVP) şi în prevenţia recurentei TVP, 
   - ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecţiunile vasculare şi progresia bolii vasculare, recurentă unor episoade ischemice fatale şi nonfatale, 
   - tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), şi în alte patologii care pot fi considerate ca o consecinţă a unui proces aterosclerotic, 
   - tratamentul simptomatic al claudicaţiei intermitente/tratamentul durerii de repaus, 
   - tratament al unei leziuni ischemice, 
   - tratamentul insuficienţei cronice venoase(IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil sa amelioreze semnele clinice şi simptomele şi, în particular, este capabil sa accelereze vindecarea ulcerului, când se combina cu terapia compresivă. 
    Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variaţia eficacităţii Sulodexide în relaţie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea Sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului şi nici de severitatea bolii, administrarea Sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienţi. 
   II. Doze şi mod de administrare 
    Capsule moi: doza recomandată este de 250-500 ULS (1-2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi. 
    Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese. 
    Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos. 
    În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Sulodexide şi, după 15-20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30-40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an. 
    Doza şi frecvenţa administrării pot fi modificate la indicaţiile medicului. 
    Datorită toleranţei deosebite şi a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, faţă de dozele recomandate uzual. 
    Tratamentul cu Sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecţiuni cronice şi de prevenţie a complicaţiilor diabetului. 
   III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    Acţiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doza, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel ca, în ciuda proprietăţilor antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral şi are un risc hemoragic redus comparativ cu alţi glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina şi heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecinţă a unei interacţiuni mai reduse cu antitrombina III şi a inhibiţiei simultane a cofactorului II al heparinei, obţinându-se o inhibiţie semnificativă a trombinei cu o anti-coagulare sistemică minimă. 
    Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate şi terapia combinată cu medicamente potenţial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură. 
   IV. Contraindicaţii 
    Hipersensibilitate la Sulodexide, heparina, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului. Diateza şi boli hemoragice. 
   V. Reacţii adverse 
    Conform sumarului caracteristicilor produsului reacţiile adverse apar ocazional: 
    Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii. 
    Soluţie injectabilă: durere, senzaţie de arsură şi hematom la locul injectarii. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele. 
   VI. PRESCRIPTORI 
    Iniţierea tratamentului 
    Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care iniţiază tratamentul sunt toţi specialiştii care diagnostichează şi tratează boli vasculare cu risc de tromboză. 
    Continuarea tratamentului 
    Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima reţetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condiţiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide. 

DCI : EPTACOG ALFA ACTIVATUM 

   I. Definiţia afecţiunii: 
    Hemofilia congenitală este o afecţiune hematologică, caracterizată prin absenţa unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin şi este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii şi se presupune că este datorată unei mutaţii genetice spontane. 
    Incidenţa hemofiliei congenitale este de 1:5.000 băieţi nou-născuţi şi se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B. 
    Apariţia anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicaţii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală. 
    Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient. 
    Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală şi duc la creşterea mortalităţii şi morbidităţii. 
   II. Stadializarea afecţiunii: 
    Incidenţa inhibitorilor este de aproximatv 15-30% la pacienţii cu hemofilie A., iar în hemofilia B incidenţa inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienţilor fără inhibitori. 
    Fără acces la tratament, hemofilia este o afecţiune letală. 
   III. Criterii de includere: (vârsta, sex, parametrii clinico-biologici, etc.) 
    NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenţii chirurgicale la următoarele grupuri de pacienţi: 
    pacienţi cu hemofilie ereditară şi valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB 
    pacienţi cu hemofilie ereditară la care se aşteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX 
    pacienţi cu hemofilie dobândită 
    indiferent de vârstă sau sex (în cazul hemofiliei dobândite). 
   IV. Tratament: (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) 
   a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut 
    Episoade de sângerări uşoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu) 
    Iniţierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare uşoare sau moderate, musculare şi cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj: 
   - două până la trei injecţii a câte 90 g/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 g/kg; 
   - o singură injecţie cu 270 μg/kg. 
    Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depăşească 24 de ore. 
    Episoade de sângerări severe 
    Doza iniţială recomandată este de 90 μg/kg şi poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienţilor trataţi în mod uzual. Dozele următoare variază în funcţie de tipul şi severitatea hemoragiei. Un episod hemoragic major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic. 
    Proceduri invazive/intervenţii chirurgicale 
    Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de 2-3 săptămâni până la obţinerea vindecării. 
    Dozajul la copii: 
    Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulţii, de aceea pot fi necesare doze mai mari de FVIIa r pentru a se obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi. 
   b. Hemofilia dobândită 
    Doze şi intervalul dintre doze 
    NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul iniţial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obţinută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. 
   V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate) 
    Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelaţie între TP, aPTT şi eficacitatea clinică a rFVIIa. 
   VI. Criterii de excludere din tratament: 
    Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la fructoză, sindromul de malabsorbţie a glucozei sau insuficienţa zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. 
    Hipersensibilitatea cunoscută la substanţa activă, la excipienţi, sau la proteine de şoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicaţie la utilizarea NovoSeven. 
   - reacţii adverse: 
    Din experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, reacţiile adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate şi sisteme, frecvenţa raportărilor reacţiilor adverse după punerea pe piaţă a medicamentului, incluzând reacţiile grave şi mai puţin grave au inclus: reacţii alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienţii predispuşi la asemenea afecţiuni), etc. 
   - co-morbidităţi 
    În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potenţial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situaţii pot include pacienţi cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID. 
   - non-responderi 
    NovoSeven este tratamentul de elecţie pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacităţii sale crescute, debutului rapid de acţiune şi siguranţei virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg şi de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg. 
    Iniţierea precoce a tratamentului creşte eficacitatea NovoSeven. 
   - non-compliant - nu este cazul 
    Doza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg creşte complianţa la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecţii duce şi la îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor. 
   VII. Reluare tratament: (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronica virală) 
   - nu este cazul 
   VIII. Prescriptori 
   - medici hematologi 
   - medici de specialitate cu competenţă în hematologie 
   - medici de specialitate anestezie şi terapie intensivă 
   - medici pediatric 

COMISIA DE HEMATOLOGIE ŞI TRANSFUZII A MINISTERULUI SĂNĂTĂŢII PUBLICE 

DCI DIOSMINUM 

   I. CRITERII DE ELIGIBILITATE 
    insuficienţa venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6 
    boala hemoroidală 
   II. Tratament 
   A) Insuficienţa Venoasă Cronică în funcţie de stadiul bolii, după următorul protocol: 
   1. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0s 
    Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi fără semne palpabile sau vizibile de Insuficienţă Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzaţie de picior greu, senzaţie de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritaţi cutanate şi oricare alte simptome atribuabile Insuficienţa Venoasă Cronică. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă; 
   - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; 
   - contenţie elastică în funcţie de fiecare caz în parte. 
   2. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1 
    Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu telangiectazii (venule intradermice confluate şi dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 şi 3 mm, tortuoase). 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă; 
   - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; 
   - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte; 
   - scleroterapie. 
   3. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2 
    Descrierea pacienţilor conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienţi cu vene varicoase - dilataţii venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele non- safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă; 
   - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; 
   - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte; 
   - scleroterapie; 
   - tratament chirurgical*. 
     
   * Tehnica va fi selectată în funcţie de fiecare caz în parte şi în funcţie de dotarea şi experienţa centrului medical 
   4. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3 
    Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienţi cu edeme - definite ca şi creşterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii şi ţesutului celular subcutanat, evidenţiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior şi ulterior la nivelul întregului membru inferior. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă; 
   - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; 
   - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte. 
   5. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4 
    Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite: 
    C4a - pacienţi care prezintă: 
   - pigmentaţia - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă şi ulterior coapsă. 
   - Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localozată în apropierea varicelor dar poate apare oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecinţa Insuficienţei Venoase Cronice, dar poate să fie şi secundară tratamentelor locale aplicate. 
    C4b - pacienţi care prezintă: 
   - Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii şi ţesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferenţial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienţei Venoase Cronice foarte avansate. 
   - Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluţie circumferenţială, înconjurate de capilare dilatate şi uneori de hiperpigmentare. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă; 
   - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; 
   - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte. 
   6. Pacienţi cu Insuficienţă Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5, 6 
    Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită: 
    C5 - ulcer venos vindecat 
    C6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanţă care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă; 
   - tratament sistemic: combinaţie diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic; 
   - contenţie elastică - în funcţie de fiecare caz în parte; 
   - tratament topic local*; 
   - tratament antibiotic sistemic**. 
     
   * Tratamentul topic local va fi ales în concordanţă cu fiecare caz în parte 
   ** Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezenţa unor dovezi bacterilogice de infecţie tisulară cu streptococ beta-hemolitic. 
   B) Boala Hemoroidală 
   1. Atacul hemoroidal acut: 
    Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită şi sângerare, uneori însoţite de prurit anal. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă; 
   - tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi 
   - antialgice eventual tratament topic local 
   - tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă 
   2. Boala Hemoroidală Cronică 
    Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome sau semne hemoroidale. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare; 
   - tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic 
   3. Managementul gravidelor cu Episod Acut Hemoroidal 
    Sarcina este un factor de risc pentru aparoiţia sau evoluţia Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare; 
   - tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic 
   4. Managementul pacienţilor cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomie 
    Pacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri sângerări şi dureri postoperatorii prelungite. 
    Modalităţi terapeutice: 
   - schimbarea stilului de viaţă şi a obiceiurilor alimentare; 
   - tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic 
    Prescriptori 
    Prescrierea este efectuată de către medici specialişti cardiologi, internişti, dermatologi, chirurgi şi medicii de familie. 

«abrogat» 

PROTOCOL TERAPEUTIC AL HEMOFILEI A şi B şi AL BOLII VON WILLEBRAND 

    HEMOFILIA A şi B 
   I. DATE GENERALE 
    Hemofilia este o afecţiune hemoragică: 
   - congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B) 
   - dobandita, caracterizata prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori impotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii 
    HEMOFILIA CONGENITALA A si B 
    În funcţie de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei: 
   - forma uşoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml) 
   - forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsa intre 1- 5% (0,01-0,05 UI/ml) 
   - forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml) 
    Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale frecvenţei hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20 - 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A şi 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (nivelul FVIII / IX < 1%) este pentru hemofilia A de 50 - 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 - 50%. 
    Manifestările hemoragice 
    Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendinţa la hemoragii spontane sau provocate în funcţie de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2) 

Tabel nr. 1: Corelaţia dintre severitatea episoadelor hemoragice şi nivelul factorului de coagulare 

Severitatea Hemofiliei
(nivelul factorului VIII / IX in procente)
Caracteristicile sângerării
Severă
(F VIII / IX <1%)
Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulaţiilor şi muşchilor, în general fără o cauză precizata
Moderată
(F VIII / IX 1 - 5%)
Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervenţiilor chirurgicale
Uşoară
(F VIII / IX 5 - 40%)
Hemoragii severe si prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervenţiilor chirurgicale

Tabel nr. 2 - Frecvenţa episoadelor hemoragice în funcţie de localizare 

Localizarea hemoragiilor Frecvenţa (%)
Hemartroze 70 - 80
Hemoragii muscular 10 - 20
Alte hemoragii majore 5 - 10
Hemoragii SNC < 5

    În funcţie de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viaţa în pericol (tabel 3). 

Tabel nr. 3 

Hemoragii severe Hemoragii care pun viaţa în pericol
- Articulaţii - Cerebrale (SNC)
- Musculatura şi ţesuturile moi - Gastrointestinale (GI)
- Bucale/nazale/intestinale - Gât/faringe
- Hematurie - Traumatisme severe

   II. PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIŢIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALE 
    Diagnosticul 
    Suspiciunea de diagnostic 
    anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic) 
    diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic) 
    circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice) 
    Confirmarea diagnosticului si precizarea tipului de hemofilie 
    timp parţial de tromboplastină activat (TPTA) 
    timp de consum de protrombină 
    timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe şi nefiind indicate ca teste screening (tab nr. 4) 
    corecţia timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi şi plasmă absorbită pe sulfat de bariu 
    determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenica 

Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening 

Diagnostic posibil TP TPTA Timp de sangerare Nr. Trombocite
Normal Normal Normal Normal Normal
Hemofilie A sau B Normal Prelungit Normal Normal
Boala von Willebrand Normal Normal sau prelungit Normal sau prelungit Normal sau redus
Defect de trombocite Normal Normal Normal sau prelungit Normal sau redus

    Precizarea formei de severitate a hemofiliei 
    determinarea concentraţiei plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenica. 
    Identificarea inhibitorilor 
    determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery şi stabilirea timpului de înjumătăţire a FVIII şi FIX 
   III. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE 
   A. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ CONTINUA 
   1) Definiţii: 
    Profilaxie primară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an) regulat iniţiat înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic, înainte de apariţia celei de-a doua hemartroze la nivelul articulaţiilor mari* şi înaintea varstei de 2-3 ani. 
    Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după apariţia a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulaţiilor mari* dar înainte de apariţia afectării articulare documentată clinic şi/sau imagistic. 
   * Articulaţii mari: gleznă, genunchi, şold, cot şi umăr 
    Profilaxie terţiară: tratament continuu (cel puţin 45 săptămâni/an), regulat, iniţiat după debutul afectării articulare documentată clinic şi imagistic. 
    Tratamentul continuu: definit ca intenţia de tratament pentru 52 de săptămani pe an şi un minim de administrări definit a priori pentru cel puţin 45 săptămani (85%) pe an. 
   2) Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. 
   3) Criterii de includere 
   - Pacienţii cu varsta 1- 18 ani si pacienţii cu varsta peste 18 ani la care s-a inceput deja tratamentul profilactic din perioada copilariei, cu formă congenitală severă de boală (deficit congenital de FVIII sau FIX ≤ 1% sau 1-2% cu fenotip severx, fără inhibitori) 
   x fenotip sever = cel putin 4 sangerari intr-o perioada de 6 luni documentat clinic 

   4. Tratament 
    Produse: 
    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Doze: 
    Hemofilia A: concentrate de FVIII de coagulare cu 25-50 UI factor VIII/kg/doza, de 3-4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcţie de fenotipul sangerarii fiecarui pacient. 
    Hemofilia B: concentrate de FIX de coagulare cu 25-50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3-4 zile interval sau în funcţie de fenotipul sângerării fiecărui pacient. 
    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. La iniţiere şi la vârste foarte mici intervalul de administrare trebuie stabilit de medical pediatru sau hematolog, făcându-se cu doze mai mici şi la interval mai mare, cu escaladare progresivă, în funcţie de fenotipul fiecărui pacient. 
   5. Monitorizarea tratamentului 
   - Monitorizarea clinică şi paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
    Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori, după cum urmează: 
    la copii, la iniţierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută odată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21-50 de zile de expunere şi apoi de cel puţin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puţin odată pe an, înainte de intervenţii chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor şi după substituţii masive (peste 5 zile), la cei cu mutaţii favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical 
   6. Criterii de schimbare a tratamentului 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament 
    Modificarea protocolului individual la pacienţii care necesita doze si ritm crescute de administrare (regim alternativ 1 zi da 1 zi nu sau zilnic). 
    Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare. 
   B. TRATAMENTUL SAU SUBSTITUŢIA PROFILACTICĂ INTERMITENTA/DE SCURTĂ DURATĂ ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ 
   1. Definiţie: 
    Profilaxia intermitentă (periodică) sau de scurtă durată: tratament administrat pentru prevenirea sangerărilor pe o perioadă de timp care nu depăşeşte 20 de săptămani consecutive într-un an sau intre 20 - 45 de saptamani in cazurile selectate si bine documentate. 
   2. Obiective: prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu alta localizare cu potential risc vital, si îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie. 
   3. Criterii de includere 
   - Pacienţii cu hemofilie indiferent de vârstă: 
    * pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutica, perioada stabilita fiind bine documentata. 
    * în caz de articulaţii ţintă (> 4 sângerări intr-o articulatie într-o perioadă de 6 luni) bine documentat. 
    * în caz de efort fizic intensiv (calatorie, ortostatism prelungit, vacanta/concediu) pe o perioada care sa nu depaseasca anual 20 de saptamani. 
    * prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potential risc vital bine documentat (vezi tabel nr.3) 
    * pacienţii la care s-a efectuat protezare articulara 
   4. Tratament 
    Substituţia se face adaptat la factorul deficitar: 
    * F VIII în hemofilia A 
    * F IX în hemofilia B 
    * agenţi de tip by pass în formele de boală cu inhibitori (rFVIIa, APCC) 
   - doza şi ritmul de administrare se adaptează fiecarui pacient în funcţie de situaţia mai sus menţionată în care se încadrează 
   - durata medie este de 8 săptămâni, cu prelungire în cazuri speciale (după intervenţii de artroplastie, kinetoterapie intensivă, la efort fizic excesiv, accidente hemoragice cu potenţial risc vital), dar nu peste 45 săptămâni/an. 
   5. Monitorizarea tratamentului 
    Monitorizarea lunara clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice cu orice localizare sau a statusului articular 
    Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. 
   6. Criterii de schimbare a tratamentului 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament 
    Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare 
   C. TRATAMENTUL "ON DEMAND" (CURATIV) AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE IN HEMOFILIA CONGENITALA FARA INHIBITORI 
   1. Obiective: oprirea evenimentului hemoragic instalat 
   2. Criterii de includere 
   - Pacienţi cu hemofilie congenitală fără inhibitori, cu episod hemoragic 
   - Vârsta: orice grupă de varstă 
   - Orice grad de severitate 
   3. Tratament 
    Produse: 
    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII / IX, de sediul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6) 
    Hemofilia A: 
    Doze: 
    Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 
    1 UI de factorVIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. 
    Astfel, doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă: 

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. 

Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic 

Gravitatea hemoragiei Nivelul plasmatic de
factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl)
Frecvenţa de administrare (ore) / durata tratamentului (zile)
Hemartroze,
hemoragii musculare
sau orale
20 - 40 Se administrează injecţii repetate la
fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore, în
cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),,
până la remiterea colectiei hemoragice
confirmata clinic si imagistic
Hemoragii musculare
sau hematoame
extinse
30 - 60 Se administrează injecţii repetate la
fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în
cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până
la remiterea colectiei hemoragice
confirmata clinic si imagistic
Se administrează injecţii repetate la fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până la remiterea colectiei hemoragice confirmata clinic si imagistic
Hemoragii care pun
viaţa în pericol
(cerebral, faringian, zona gâtului, gastrointestinal)
60 - 100 -iniţial
50 - întreţinere

    Hemofilia B: 
    Doze: 
    Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală. 
    Astfel, doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: 

Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 

Tabel nr. 6 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de severitatea episodului hemoragic 

Gravitatea hemoragiei Nivel necesar de factor IX (% din normal sau în UI/dl) Frecvenţa administrării (ore)/Durata terapiei (zile)
Hemartroză, sângerare musculară sau sângerare orală 20 - 40 Se administrează injecţii repetate la
intervale de 24 ore,, până la remiterea
colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic
Sângerare musculară mai extinsă sau hematom compresiv 30 - 60 Se administrează injecţii repetate la
intervale de 24 ore, până la remiterea
colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic
Hemoragii ameninţătoare de viaţă 60 - 100 Se administrează injecţii repetate la
intervale de 8-24 ore, până la remiterea
colectiei hemoragice confirmata clinic si
imagistic

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog. 
   4. Monitorizarea tratamentului 
    Evaluarea răspunsului la tratament 
    Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
    Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. 
    Tratamentul "on demand" se administeaza până la disparitia hemartrozei/hematomului/sangerarii confirmate clinic si/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc in functie de situatie) 
   5. Criterii de schimbare a tratamentului 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbarii produsului biologic de tratament 
    Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX 
   D. TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ÎN CAZUL INTERVENŢIILOR CHIRURGICALE ŞI ORTOPEDICE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALA FARA INHIBITORI 
   1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice 
   2. Criterii de includere 
    Pacienţi, indiferent de vârsta, cu hemofilie congenitală fără inhibitori care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice. 

Tabel nr. 7 Definiţia invazivităţii intervenţiei 

Minore Orice procedură operativă invazivă unde sunt manipulate numai pielea, mucoasele sau ţesutul conjunctiv superficial, de exemplu: implantarea pompelor în ţesutul subcutanat, biopsii cutanate sau proceduri dentare simple.
Majore Orice procedură invaziva care necesită anestezie generală şi / sau în cazul unuia/ asocierii următoarelor proceduri:
√ abordarea chirurgicală a unei cavitati
√ traversarea chirurgicală a unei bariere mezenchimale (de exemplu, pleura, peritoneu sau dura mater)
√ deschiderea unui strat de fascie
√ excizarea unui organ
√ modificarea anatomiei normale viscerale

   3. Tratament 
    Produse: 
    Hemofilia A: Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Hemofilia B: Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant 
    Hemofilia A: 
    Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenţiei, crescând în cantitate şi durată de la intervenţii minore la cele majore (Tabel 8, 9) 
    Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie: 
    1 UI de factorVIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. 
    Doza necesară per 1 administrare este determinata utilizând următoarea formulă: 

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5. 

Tabel nr. 8 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcţie de tipul de intervenţie chirurgicală 

Tipul de
intervenţie Chirurgicală
Nivelul plasmatic de factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl) Frecvenţa de administrare (ore) / durata tratamentului (zile)
Minore
Incluzând
extracţiile
dentare
30 - 60
(pre, intra si
postoperator)
Se administrează injecţii repetate la fiecare
12 ore (de la 12 la 24 de ore în cazul
pacienţilor cu vârsta sub 6 ani), până când
se obţine cicatrizarea.
Majore 80 - 100
(pre, intra şi post
operator)
Se administrează injecţii repetate la fiecare
8- 12 ore (de la 6 până la 24 de ore, în
cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu
mentinerea nivelului plasmatic de 80-100%
până când se obţine cicatrizarea, apoi se
continuă tratamentul timp de cel puţin 10-14
zile, pentru a menţine un nivel al activităţii
Factorului VIII de 30-60% (UI/dl).

    Hemofilia B: 
    Doze: 
    Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observaţia conform căreia 1 UI factor IX per kg creşte activitatea plasmatică a factorului IX cu 0,9% din activitatea normală. 
    Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă: 

Unităţi necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1 

Tabel nr. 9 - Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcţie de tipul interventiei chirurgicale 

Tipul de intervenţie Chirurgicală Nivelul plasmatic de factor IX necesar (% din normal sau Ul/dl) Frecvenţa de administrare (ore) / durata tratamentului (zile)
Minore, inclusiv
extracţia dentară


Majore
30 - 60
(pre, intra si postoperator)

80 - 100
(pre, intra şi post operator)
Se administrează injecţii repetate la intervale de 24 ore până se obtine cicatrizarea


Se administrează injecţii repetate la fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de ore, în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani) cu mentinerea nivelului plasmatic de 80-100% până când se obţine cicatrizarea, apoi terapie pentru cel puţin încă 10-14 zile, pentru menţinerea unei activităţi a F IX de 30%-60%.

    Mod de administrare: pe cale intravenoasă, lent. Intervalul de administrare trebuie stabilit la indicaţia medicului pediatru/hematolog. 
   4. Monitorizarea tratamentului 
    evaluarea eficienţei hemostatice a tratamentului (Tabel 10) 
    monitorizarea exacta a pierderilor de sange intra - si postoperatorii 
    monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin evaluarea zilnică a activităţii plasmatice a factorului VIII / IX. 
    monitorizare cu atenţie, prin teste de laborator, a ratei de recovery şi a anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX 

Tabelul nr. 10 - Definirea evaluării eficienţei hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale 

Tipul de răspuns Definiţia răspunsului
Excelent Intra- şi postoperator pierderile de sange sunt similare (10%) cu cele ale pacientului fără hemofilie
- fără doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de cele estimate
- nevoia de transfuzii de sange similară cu cea a pacientului fără hemofilie
Bun Intra- şi postoperator pierderea de sange este uşor crescută faţă de pacientul fără hemofilie (între 10-25%) dar diferenţa este evaluată de chirurg/ anestezist ca fiind nesemnificativă clinic
fără doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de cele estimate
nevoia de transfuzii de sange similară cu cea a pacientului fără hemofilie
Statisfăcător Intra- şi postoperator pierderile de sange sunt crescute cu 25-50% faţă de pacientul fără hemofilie şi este nevoie de tratament adiţional:
doze suplimentare de FVIII sau FIX fata de cele estimate
necesar de transfuzii de sange de 2 ori mai mare faţă de pacientul fără hemofilie
Prost/ Fără răspuns Intra- şi postoperator pierderea de sange este substanţial semnificativ crescută (>50%) faţă de pacientul fără hemofilie şi care nu este explicată de existenţa unei afecţiuni medicale/chirurgicale alta decat hemofilia
hipotensiune sau transfer neaşteptat la ATI datorită sangerărilor
sau
creştere substanţială a necesarului de transfuzii de > 2 ori faţă de necesarul anticipat

   5. Criterii de schimbare a tratamentului 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii sau la proteinele de şoarece sau hamster cu recomandarea schimbarii produsului biologic de tratament 
    Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX 
   E. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI 
   1. Definiţia afecţiunii 
    Apariţia alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori ≥ 0,6 UB/ml este cea mai severă complicaţie asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai raspunde la tratamentul cu factori de coagulare 
    Incidenţa dezvoltării inhibitorilor este de 20 - 30% la pacienţii cu hemofilie A formă severă, 5-10% la cei cu forme moderate, uşoare şi de < 5% la pacienţii cu hemofilie B 
    Inhibitorii se diferenţiază în funcţie de nivelul de răspuns 
    Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fara răspuns anamnestic la FVIII 
    Titru scăzut (low responder) < 5 BU; fara răspuns anamnestic la FVIII 
    (Exista inhibitori tranzitori cu titru < 5 UB care pot dispare spontan) 
   * În absenţa expunerii la F VIII / IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de F VIII / IX, titrul creşte in 4-7 zile = raspuns anamnestic 

   2. Protocol de diagnostic în hemofilia congenitala cu inhibitori 
    Testul de recovery şi determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda 
    ritmul lor de testare trebuie să fie la initierea profilaxiei: 
   - o dată la 5 administrări -până la 20 de expuneri (exposure day -ED) 
   - o dată la 10 administrări -în intervalul 20 - 50 de EDs 
   - cel puţin de 2 ori - în intervalul 50 - 150 EDs 
   - apoi, cel putin anual 
   3. Protocol de tratament în hemofilia congenitala cu inhibitori 
    Scopul 
   3.1. Oprirea hemoragiilor provocate de inhibitori, prevenirea unor noi sângerări 
   3.2. Eliminarea inhibitorului/inhibitorilor, prevenirea formării acestuia/acestora 
   3.1. Oprirea sângerării (obiectiv imediat) 
    Alegerea atitudinii terapeutice depinde de: 
    gradul de severitate al sângerării 
    titrul inhibitorului 
    responsivitatea anamnestică precedentă 
    Produse: 
    Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) 
    Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) 
    Hemofilia de tip "A 
    pacienţii cu titru mic (< 5 UB): 
    prima intentie: FVIII / FIX 75-100 U/kg greutate corporală/zi 
    daca sagerarea nu se opreste dupa tratamentul de prima intentie, se administreaza agenti de tip "bypass": 
    rFVIIa: 90 g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine). 
    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. 
    pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB sau < 5 UB dar cu raspuns anamnestic): 
    rFVIIa: 90 g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine). 
    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. 
    Hemofilia de tip "B 
    rFVIIa: 90 g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine) 
    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la disparitia colectiei sanguine). Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. 
    În cazul existenţei nefrozei asociată concentratelor cu conţinut de FIX utilizate anterior, precum şi în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa. 
    ATENTIE!!! 
    În cazul ineficienţei unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! 
    Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital! 
    Pacienţii cu sângerări frecvente pot reacţiona slab la ambele preparate! De aceea, in cazul unor hemoragii severe care pun viaţa în pericol, în cazul în care nu a putut fi obţinută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime şi cu frecvenţă maximă, poate fi salvatoare de viata utilizarea unei terapii combinate, care presupune administrarea concomitentă a APCC şi a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepasind dozele maxime recomandate. 
    Eficienta medicatiei de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranţă, neputand fi monitorizata, în unele cazuri provocând tromboembolism (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiţii intraspitaliceşti, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, pediatru sau hematolog). În acelaşi timp, este important ca pe lângă examenul fizic - efectuat cel puţin o dată pe zi - in spitalul unde este internat pacientul să existe şi un laborator pentru investigaţiile CID sau pentru testele de tromboză. 
    Monitorizarea tratamentului 
    Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare 
    Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice 
    Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, CAT, TEG 
    Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
    Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori. 
    Criterii de excludere din tratament 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
    Coagulare intravasculară diseminată 
    Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie 

Protocolul ITI (inducerea imunotolerantei) 

   1. Se initiaza cat mai precoce dupa aparitia inhibitorilor, indiferent de titrul anticorpilor! 
    Inducerea toleranţei imune (obiectiv pe termen lung) 
    Indicaţii: la copiii cu hemofilie cu inhibitori indiferent de titrul inhibitorului, cu vârstă 1-18 ani si >18 ani la care s-a initiat ITI inainte de implinirea varstei de 18 ani,din familie cooperanta cu medicul curant si cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurata 
    După administrarea de FIX, apar adesea reacţii anafilactice severe şi/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) se efectueaza cu prudenta în cazul hemofiliei de tip B. 
    Produse: 
    Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariţia anticorpilor inhibitori sau 
    Produse cu FVIII care conţin şi Factor von Willebrand 
    Doze: 
   1. pentru pacienţii cu titru mic de inhibitori (< 5 BU): FVIII / FIX 50-100 U/kgc/zi 
   2. pentru pacienţii cu titru mare (≥ 5 BU): FVIII / FIX 100-150 U/kgc/doza x 2 doze pe zi, zilnic. 
    Durata: cel putin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII / FIX administrat şi de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătăţire, respectiv până la dispariţia inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la 1-1,5 ani. Dezvoltarea toleranţei imune poate fi susţinută prin începerea - imediat după apariţia alloanticorpilor a - tratamentului pentru inducerea toleranţei imune. După obţinerea toleranţei imune, factorul FVIII / FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel putin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de doua ori pe saptamana pentru FIX, în vederea prevenirii reapariţiei inhibitorilor (conform protocolului de substituţie profilactică continuă). 
    În cazul inducerii tolerantei imune pentru pacienţii cu hemofilie B cu inhibitori, există un risc crescut de apariţie a unor reacţii anafilactice sau a sindromului nefrotic in timpul ITI, in special datorita deleţiilor mari din gene. De aceea, tratamentul acestor pacienţi se va face în continuare doar cu rFVIIa, evitându-se expunerea la antigenul FIX regasit in anumite produse. 
    Atentie! 
    Tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici macar pentru o administrare 
    Monitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinica şi: 
   - dinamica inhibitorilor 
   - testul de recovery 
   - timpul de înjumătăţire al factorului VIII / IX 
    Evaluarea rezultatului inducerii toleranţei imune (in functie de parametrii farmacocinetici mai sus mentionati): 
    Succesul total al ITI dacă: 
   - titrul inhibitorului scade sub 0,6 BU, 
   - indicele de recuperare normal al FVIII depăşeşte 66%, 
   - timpul de înjumătăţire normal al FVIII depăşeşte 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 ore. 
    Succesul partial al ITI dacă: 
   - titrul inhibitorului scade sub 5 BU, 
   - indicele de recuperare a FVIII nu depăşeşte 66%, 
   - timpul de înjumătăţire al FVIII nu depăşeşte 6 ore, 
   - există răspuns clinic la administrarea FVIII, 
   - titrul inhibitorului nu creşte peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni. 
    Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situaţia în care criteriile succesului (total sau parţial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni. 
    În cazul în care inducerea toleranţei imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puţin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice. 
    Răspuns parţial sau non-răspuns al ITI daca: 
   - Perioada necesară succesului tratamentului de inducere a toleranţei imune (ITI) variază mult, de la câteva luni până la cel putin doi ani. 
   - În cazul în care anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creşterea dozei. 
   - Preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conţine şi factorul von Willebrand (FVIII/FVW). 
   - Se poate încerca administrarea de imunomodulatoare. 
    Profilaxia accidentelor hemoragice in hemofilia congenitala cu inhibitori 
    Numeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul ca, fata de pacienţii care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sangerare ale sistemului osteo-articular si muscular, necesitand mai des tratament intraspitalicesc, cu aparitia precoce a complicatiilor care conduc la reducerea mobilitatii articulare si ankiloza acestora. 
   1. Obiective: prevenţia accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor cu hemofilie şi anticorpi inhibitori 
   2. Criterii de includere: 
    Profilaxia secundara pe termen scurt / intermitenta se adreseaza pacientilor in anumite situatii (vezi capitolul B. Tratamentul sau substituţia profilactică intermitenta / de scurta durata). Se pot administra ambele tipuri de agenti de bypass, atat rFVIIa (factor VII activat recombinant), cat si APCC (concentrat de complex protrombinic activat). 
    APCC: 50-100 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână 
    rFVIIa: 90-180 g/kgc de 3 ori pe săptămână 
    Durata de administrare este cea prevazuta la cap II lit B. 
    Profilaxia secundara pe termen lung se efectueaza cu APCC si se recomandă în următoarele cazuri: 
   - prezenţa unor inhibitori persistenţi, asociaţi cu un tratament nereuşit de inducere a toleranţei imune (ITI), sau 
   - pacienţii care urmeaza protocolul ITI până se obtine toleranta satisfacatoare (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T ½ F VIII / FIX ≥ 6 ore) sau 
   - la pacienţii pediatrici la care, din motive obiective, nu se poate efectua tratamentul de inducere a toleranţei imune (ITI). 
    Doze APCC: 
   - Iniţial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8-12 săptămâni 
   - Daca răspunsul terapeutic este satisfacator / favorabil dupa 8 - 12 saptamani (definit ca o reducere de cel puţin 50% a frecvenţei hemoragiilor cu îmbunătăţirea semnificativă a calităţii vieţii), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeaşi doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care va fi reevaluata eficacităţii tratamentului. 
   - Daca răspunsul terapeutic este parţial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puţin 50%, fara îmbunătăţirea semnificativa a calităţii vieţii), se va creşte doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 - 12 săptămâni. Daca dupa aceasta perioada: 
   a. răspunsul terapeutic este satisfacator / favorabil, schema terapeutica va fi continuata neschimbat cu această doză timp de încă 8 - 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat. 
   b. răspunsul terapeutic este parţial şi sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se creşte frecvenţa administrării APCC cu păstrarea aceleiaşi doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 - 12 săptămâni. Daca dupa aceasta perioada raspunsul terapeutic este: 
   1. satisfacator/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă 
   2. partial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Daca nici cu această doză nu se obţine un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe şi se va căuta o altă posibilitate terapeutică. 
    În timpul tratamentului profilactic de lunga durata cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 - 12 saptamani a dozarii titrului inhibitorilor. 
   - Profilaxia în timpul toleranţei imune 
    Criterii de includere: Pacienti in protocol ITI cu sangerari frecvente sau cu risc vital 
    Doza APCC: 50-200 U/kgc/zi de 2 ori pe săptămână 
    Se va evalua: 
   - Indicele de recuperare al FVIII care trebuie montorizat atunci când inhibitorul scade la 10 BU. 
   - În cazul unui indice de recuperare corespunzător al FVIII (titru inhibitori < 0,6 UB, recovery F VIII / IX > 66%, T ½ F VIII / FIX ≥ 6 ore) terapia bypass poate fi întreruptă. 
   3. Monitorizarea tratamentului 
    Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
    Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi teste adecvate de laborator ( teste de coagulare globale, TEG, CAT ) 
    Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori. 
   4. Criterii de excludere din tratament 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
    Coagulare intravasculară diseminată 
    Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie 
    Neresponsivitate (hemostaza absenta sau incompleta) la unul din cei doi agenti de by-pass pentru pacienţii cu inhibitori 
    Tratamentul de substituţie în cazul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice in hemofilia congenitala cu inhibitori 
   1. Obiective: asigurarea hemostazei în cursul intervenţiilor chirurgicale şi ortopedice 
   2. Criterii de includere: pacienţii cu hemofilie si anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti- FIX care necesită intervenţii chirurgicale sau ortopedice 
   3. Tratament 
    Produse: 
    Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) 
    Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) 
    Doze: 
    Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) 
    Doza de încărcare pre-operator este de 100 UIkg corp. Având grijă să nu se depăşească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2-3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doza totala de 100-150 UI/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru interventiile chirurgicale majore este de minim 14 zile. 
    Mod de administrare: perfuzaţi încet, intravenos. Nu trebuie să se depăşească o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp şi minut. 
    Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) 
    Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 g/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2 - 3 ore în primele 24 - 48 de ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. 
    În intervenţiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 - 4 ore timp de 6 - 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 - 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de minim 14 zile. 
    Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 - 5 minute. 
   4. Monitorizarea tratamentului 
    Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare 
    Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice 
    Monitorizarea clinică şi paraclinică a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular 
    Monitorizare cu atenţie, prin examinare clinică şi testele adecvate de laborator (coagulare globala,TEG,CAT) 
    Urmarirea dinamicii anticorpilor inhibitori. 
   5. Criterii de excludere din tratament 
    Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
    Coagulare intravasculară diseminată 
    Ischemie coronariană acută, tromboză acută şi/sau embolie 
    HEMOFILIA DOBANDITĂ 
    Definiţie 
    Hemofilia dobândită este o afectiune care apare la un moment dat la pacienţii fără antecedente personale (şi familiale) pentru hemoragii. În aceasta situatie, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) impotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), avand ca rezultat reducerea semnificativa a activitatii factorului respectiv si consecutiv alterarea coagularii. 
    Incidenţa 
    0,2-1,5:1.000.000 de locuitori 
    80 - 90% dintre aceste cazuri prezinta hemoragii grave 
    8-22% din cazuri au evolutie fatala 
    50% din cazuri asociaza coexistenta altor afecţiuni sistemice (autoimune, oncologice, infectii, secundar medicamentos, post-partum 
    50% din cazuri sunt idiopatice 
    Tabloul clinic 
    Manifestarile clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputand fi corelata cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proportionala cu acesta! In prezenta unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervenţiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul ţesutului conjunctiv moale, al pielii şi al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severa, hemartrozele sunt rare. Evoluţia este gravă, cu o rata a mortalitatii între 8-22%. 
    Conform convenţiilor internaţionale: 
    un titru mare de anticorpi (high-responder) se defineste printr-o valoare peste 5 BU 
    un titru mic de anticorpi (low-responderi) se defineste pritr-o valoare sub 5 BU. 
    TRATAMENT 
    Obiective: 
    Oprirea sangerarii: 
    Pacienţii cu titru mare (≥ 5 UB) şi a unor hemoragii moderate sau masive, se recomandă tratamentele asociate (by passing): 
    rFVIIa: 90 g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. 
    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. 
    Pacienţii cu titru mic (< 5 UB), cu hemoragii usoare sau dacă preparatul de tip by-pass nu este disponibil: 
   - concentrate de FVIII / FIX, alegand una dintre urmatoarele 2 variante: 
    Se administreaza doza de 100-200 U/kgc. Daca răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea / corectarea valorii APTT initial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel putin 2-3 zile. 
    Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculata dupa formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obţinerea unei activităţi a FVIII/FIX de 20-50 U/ml; apoi se continua la intervale de 6-8 ore în bolusuri cu doza de 20-50 U/kgc sau 3-4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcţie de evoluţia valorii factorilor FVIII / IX. 
    Daca în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII / IX nu este eficient, se va trece la preparatul by pass: 
    rFVIIa: 90 g/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 - 5 minute), la intervale de 2-3 ore sau 270 μg/kgc priza unica pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. 
    concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50-100U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăşi 200 U/kgc si se efectueaza pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzeaza încet, intravenos, fara a se depăşi o rată de injecţie/perfuzie de 2U/kg corp/minut. 
    Pentru situatiile grave, cu iminenta de deces, la care tratamentul mai sus mentionat esueaza, se recomanda eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereza si imunoadsorbtie, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare. 
    Eradicarea si prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori 
    Tratamentul consta in administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida), la care se asociaza tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afectiuni sistemice asociate. 
    Cele 2 tipuri de tratament, atat cel pentru oprirea sangerarii, cat si cel pentru eradicarea si prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc initiate concomitent. 
    BOALA VON WILLEBRAND 
    Definiţie 
    Boala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisa autosomal dominant sau recesiv, si care este definita prin sinteza cantitativ redusa (tipul 1 si 3 al bolii) sau calitativ anormala (tipul 2 de boala) a factorului von Willebrand. Datorita faptului ca gena care comanda producerea acestui factor in organism se situeaza pe bratul scurt al cromozomului 12, boala este manifesta atat la barbati, cat si la femei, cu o frecventa mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat in celulele endoteliale si in megakariocite. Are un rol foarte important atat in hemostaza primara prin favorizarea aderarii trombocitelor la peretele vascular lezat, cat si in hemostaza secundara, prin transportul si stabilizarea factorului VIII in torentul circulator sanguin. De aceea, in boala von Willebrand, desi Factorul VIII este produs in cantitate normala, deficitul/absenta factorului von Willebrand determina distrugerea rapida a factorului VIII in circulatia sanguina. 
    Transmiterea bolii poate fi: 
    Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B şi 2M) 
    Autozomal recesiva (tipul 3, subtipul 2N şi o variantă rară a subtipului 2A (IIC)) 
    Clasificarea BVW 
    Clasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societăţii Internaţionale de Tromboză şi Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 şi 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia. 


Tipul bolii von Willebrand Caracteristică
1
(60-80% din cazuri, autozomal dominant)
Lipsa parţială a FVW, defect cantitativ
2
(15-30% din cazuri)
Defecte calitative ale FVW
2A Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF, asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand)
2B Afinitate crescută a FVW pentru receptorul GPIb al trombocitelor
2M Adeziune trombocitară redusă dependentă de VWF care nu este asociată cu absenţa selectivă a HMWM (multimerii mari ai factorului von Willebrand)
2N Capacitate semnificativ redusă de legare a FVIII
3
(1-5% din cazuri, autozomal recesiv)
Lipsa totală a FVW
Tipul plachetar al BVW Trombocitopatie "de tip plachetar", receptorul GPIb al trombocitelor leagă puternic HMWM-urile (multimerii mari ai
factorului von Willebrand).

    Tabloul clinic al BVW 
    Gravitatea episoadelor hemoragice variaza de la forme usoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienţii cu tipul 3 de boala. Localizarile cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale dupa extractii dentare). Meno-metroragiile sunt des intalnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier si contraceptive orale. Mai rar, pacienţii pot prezenta hematurie sau hemartroze. 
    Diagnosticul BVW 
    Pentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectueaza o serie de teste succesive prin care se confirma diagnosticul (PT, APTT, antigenul factorului von Willebrand, factor VIII). 
    TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRAND 
   1. Obiective: 
   - oprirea sângerării 
   - profilaxia sangerarilor in cazurile severe de hemoragie (tipul 3 de boală) 
   - profilaxia sangerarilor in cazul interventiilor chirurgicale si al recuperarii fiziokinetoterapie sau dupa episoadele hemoragice cu risc vital, indifferent de localizare. 
   2. Criterii de includere: 
    Pentru tratamentul "on demand": 
   - episoade usoare de hemoragie care nu au raspuns la tratamentul cu DDAVP, indiferent de tipul bolii von Willebrand si de varsta 
   - episoade moderate sau severe de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand si de varsta 
    Pentru tratamentul profilactic: 
   - tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW: 20-30 UI/kgc de două-trei ori pe săptămână, la pacienţii cu formă severă de boală, cu varsta sub 18 ani si cei peste 18 ani care au beneficiat anterior de profilaxie 
   - tratament profilactic de scurta durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW inainte, intra- şi post-intervenţii sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice) 
   - tratament profilactic de scurta durată cu un concentrat cu conţinut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii 
   3. Produse utilizate: 
    Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care contin FVIII si FvW cu raport FvW / FVIII ≥ 0,91 0,2 
   4. Doze utilizate 

Tratamentul bolii von Willebrand cu concentrate FVIII / FVW in cantitate crescuta 

Tratament Doza (UI / kgc) Frecventa administrarilor Obiectiv
Sângerări spontane 20-30 doza unica pe zi FVIII:C > 30% până la vindecare
Extracţii dentare 20-30 doza unica pe zi FVIII:C > 30% cel putin 1-3 zile
Intervenţii chirurgicale uşoare 30-50 doza unica pe zi FVIII:C > 30% până la vindecarea completă a plăgii
Intervenţii chirurgicale majore 40-60 doza unica pe zi FVIII:C > 50% până la vindecarea completă a plăgii

    Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand in timpul sarcinii, nasterii si perioadei post-partum: 
    Nivelul F VIII / F VW variază diferit în timpul sarcinii şi în perioada post-partum, depinzand inclusive de tipul bolii von Willebrand, dupa cum urmeaza: 
    Având în vedere faptul că în timpul sarcinii are loc o crestere a nivelului de F VIII / F VW, sangerarile in aceasta perioada sunt extreme de rare pentru tipul 1 si 2 al bolii. Totusi, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales in ultimele 10 zile inainte de nastere. Daca nivelul de FVIII > 50% riscul de sangerare post-partum este minim, iar daca este < 20% există o probabilitate mare de sângerare. 
    Pentru pacientele cu forma severa de boala von Willebrand (tipul 3) nu exista modificari semnificative ale nivelului de F VIII / F VW in timpul sarcinii. 
    Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii. 
    In primele 3-10 zile ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sangerare, de aceea lauzele cu boala von Willebrand necesita monitorizare intraspitaliceasca timp de 7-10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importanta mentinerea unor nivele plasmatice de FVIII / FvW de > 50 % atat antepartum, cat si post-partum cel putin 7-10 zile. 
   5. Monitorizarea tratamentului 
    monitorizarea lunara, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la pacienţii cu forme severe 
    monitorizarea periodica, clinic şi paraclinic, a evenimentelor hemoragice şi a statusului articular la ceilalti pacienti, in functie de fenotipul bolii 
    monitorizarea dezvoltarii anticorpilor inhibitori. 
   6. Criterii de schimbare a tratamentului 
   - reactii de hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi 
   - apariţia inhibitorilor anti-F VIII / FVW 
    OBSERVATII FINALE 
   1. Cine prescrie medicatia? 
    Medicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea, hematologie pediatrie sau medicina interna, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile in care nu exista medic pediatru sau hematolog. 
   2. Unde se face prescriptia? 
    Prescrierea medicamentelor de substitutie specifice acestor afectiuni se face in unitatile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu indeplinirea criteriilor minimale si anume, in conditii de: 
   - spitalizare continua 
   - spitalizare de zi sau ambulator de specialitate. 
   3. Pe ce durata de timp se poate face prescriptia? 
    În cazul pacienţilor care nu beneficiază de profilaxie continuă/intermitentă, care pot prezenta eventuale episoade hemoragice uşoare sau moderate, se poate elibera medicaţia substitutivă corespunzătoare pentru 2-3 zile la domiciliu, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie. 
    Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioada de maxim 3 luni, numai în cazurile in care exista o colaborare intre medicul de familie al pacientului şi medicul specialist curant (pediatru / hematolog / medic de medicină interna atestat). În această situaţie, medicul curant are obligativitatea monitorizarii clinice la domiciliu a pacientului lunar sau ori de cate ori este nevoie si comunicarea către medicul specialist a situatiei pacientului lunar sau ori de cate ori este nevoie. Conditia este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite, respectiv prin aplicarea in Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele). 
   4. Unde se face administrarea tratamentului 
    Tratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiţi in cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient in cazul copiilor mari, adolescenţilor / adulţilor instruiţi. 
DCI «abrogat» 

DCI : ALPROSTADILUM 

   I. Definiţia afecţiunii: 
    Arteriopatia obliteranta cronica a membrelor inferioare - evolutia progresiva către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronica periferica, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic şi clinic. 
    ARTERIOPATII DE TIP DEGENERATIV: 
   - arteriopatia aterosclerotica - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferentiala 
   - arteriopatia senile - predomina scleroza şi depunerile de calciu, fiind circumferentiale 
   - arteriopatia diabetica - macroangiopatia asociata des cu mediocalcinoza 
   - microangiopatia - afecteaza venule, capilare, arteriole 
    ARTERIOPATII DE TIP INFLAMATOR: 
   - Trombangeita Obliteranta (BOALA Buerger) 
   - panvasculita de etiologie necunoscuta 
   - intereseaza arterele şi venele la indivizi tineri 20-40 ani 
   - apare la mari fumatori, de sex masculine 
   - evolueaza inexorabil spre necroza extremitatilor 
   II. Stadializarea afecţiunii: 
   - Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semen clinice sau acuze subiective 
   - Stadiul II: alterarea perfuziei insotita de claudicatie intermitenta; 
   - Stadiul III: durere ischemica de repaus; 
   - Stadiul IV: ulceratie ischemica, necroza, gangrene. 
   III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator: 
    Pacienţii diagnosticati cu Arteriopatie obliteranta cronica a membrelor inferioare, stadiile II-IV dupa clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil şi la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au sanse de succes reduse, au esuat anterior sau, mai ales, cand singura optiune ramasa este amputatia. 
   IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil) 
   NOTĂ:  
    Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Solutia trebuie administrată imediat după reconstituire. 

    Administrare intravenoasă: 
    Doza recomandată este de 40 μg alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează de două ori pe zi, în perfuzie intravenoasă. 
    Alternativ, se poate administra o doză de 60 μg alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie salină izotonă. 
    La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 μg alprostadil (1/2 fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcţie de evoluţia clinică, doza poate fi crescută în 2-3 zile la doza uzuală recomandată (40 μg alprostadil). 
    Administrare intraarterială: (de exceptie)! 
    Doza recomandată este de 10 μg alprostadil (1/2 fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60-120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezenţa necrozelor, doza poate fi crescută la 20 μg alprostadil (o fiolă Vasaprostan 20), atât timp cât toleranţa pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială. 
    Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1-0,6 ng/kg şi minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a 1/4-11/2 fiole de Vasaprostan), în funcţie de toleranţă şi de gravitatea afecţiunii. 
    Administrare intravenoasă şi intraarterială: 
    Volumul lichidian perfuzat pacienţilor cu insuficienţă renală şi celor care datorită unei afecţiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricţionat la 50-100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare. 
    După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 4 săptămâni. 
   V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    Pacienţii care primesc Vasaprostan 20, în special cei cu tendinţă la dureri intense, insuficienţă cardiacă, edeme periferice sau insuficienţă renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizaţi pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcţiei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace şi a echilibrului hidric) şi, dacă este necesar, monitorizarea greutăţii, măsurarea presiunii centrale venoase şi monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariţia simptomelor de hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie să depăşească 50-100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcţia cardiovasculară. 
    Vasaprostan 20 trebuie administrat de către medici cu experienţă în tratarea arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare şi care sunt familiarizaţi cu monitorizarea funcţiei cardiovasculare, în unităţi specializate. 
    În caz de apariţie a reacţiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării. 
    Vasaprostan 20 conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. 
    Prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante. 
   VI. Criterii de excludere din tratament: 
    Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienţi. 
    Disfuncţii cardiace cum sunt insuficienţă cardiacă clasa III şi IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient controlată, stenoză şi/sau insuficienţă mitrală şi/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele şase luni. 
    Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat. 
    Insuficienţă hepatică. 
    Tendinţă la sângerare cum este cea existentă la pacienţii cu ulcer gastric şi/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme. 
    Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează. 
   VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile în care exista prescriere pe o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala) 
    Dupa prima cura de 3-4 saptamani, conform studiilor, 46% dintre pacienţi au conversie de la stadiile III-IV la stadiul II. Se recomanda monitorizarea pacienţilor la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie. Pentru acei pacienţi care avanseaza din nou spre stadiile III-IV se recomanda reluarea terapiei de 3-4 saptamani. Exista evidente clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3-4 saptamani de pana la 4 ori. 
   VIII. Prescriptori - iniţierea se face de către medici de specialitate din Clinică universitara. 

DCI IVABRADINUM 

   I. INDICAŢII 
   - Tratamentul bolii coronariene ischemice 
   - Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulţi cu boală coronariană ischemica şi ritm sinusal. Ivabradina este indicată: 
    la adulţi care au intoleranţă sau contraindicaţie la beta-blocante 
    în asociere cu beta-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de beta-blocant şi a căror frecvenţă cardiacă este > 60 bpm. 
   II. TRATAMENT 
    Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi. 
   III. PRESCRIPTORI 
    Tratamentul este iniţiat de medici cardiologi/medici specialişti de medicină internă şi medici de familie. 

DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI 

   I. INDICAŢIE  
    Post-infarct miocardic cu fracţie de ejecţie < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită  
    în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinaţii cu statine când controlul trigliceridelor este insuficient. 
   II. Stadializarea afecţiunii 
   III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc) 
   - nivel al trigliceridelor > 500 mg/dL 
   IV. Tratament (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) 
    Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă) 
    În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4 g/zi. 
   V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    Se recomandă ca agenţii de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizaţi numai atunci când s-au realizat încercări rezonabile de a obţine rezultate satisfacătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru utilizarea acestor agenţi, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanţa dietei. 
    Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienţii care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a oportunităţii continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic şi a profilului lipidic. 
   VI. Criterii de excludere din tratament: 
   - hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1) 
   - hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat). 
   VII. Prescriptori 
    Tratamentul este iniţiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet şi boli de nutriţie, nefrologie şi este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doza şi pe durata recomandată de medicul care iniţiază tratamentul. 

DCI : VALSARTAN/CANDESARTAN CILEXETIL 

    Definiţia afecţiunii: 
    Diagnosticul de Insuficienta Cardiaca Cronica (ICC) se bazeaza pe evaluarea clinica, ce pleaca de la antecedentele pacientului, examenul fizic şi investigatiile paraclinice adecvate. 
    Conform Ghidului European de Diagnostic şi Tratament al Insuficientei Cardiace Cronice (2005), componentele esentiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom în care pacienţii trebuie sa prezinte: simptome de IC, în special dispnee şi astenie, în repaus sau în timpul activitatii fizice şi edeme gambiere, precum şi semne obiective de disfunctie cardiaca în repaus (preferabil ecocardiografice); dacă exista dubii, diagnosticul este sprijinit de aparitia unui raspuns la tratamentul adecvat. 
    Insuficienta cardiaca poate fi descrisa prin referire la ventriculul interesat (stanga sau dreapta) sau la faza afectata a ciclului cardiac (sistolica sau diastolica). 
    Clasificarea în IC stanga sau dreapta tine cont de ventriculul afectat initial. În IC stanga, produsa de obicei de hipertensiune arteriala sau de un infarct miocardic în ventriculul stang (VS), simptomatologia legata de congestia pulmonara poate predomina la inceput. În IC stanga, simptomatologia legata de staza în circulatia sistemica (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni pleurale) predomina în faza initiala. Deoarece sistemul circulator este unul inchis, IC ce afecteaza un ventricul il va interesa şi pe celalalt în final. De fapt, cea mai frecventa cauza de IC dreapta este IC stanga. 
    Cea mai frecvent utilizata este clasificarea în IC sistolica şi diastolica. În IC sistolica, este afectata ejectia sangelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contracta cu o forta suficienta pentru a invinge presiunea arteriala (presarcina mare). Ca urmare, volumul de sange pompat este prea mic, iar fractia de ejectie este redusa. Deseori, IC sistolica duce la cardiomiopatie dilatativa. În IC diastolica, nu se realizeaza o umplere normala a ventriculilor în diastola, fie din cauza relaxarii prea lente, ca în cardiomiopatia restrictiva, fie din cauza ingrosarii anormale a peretilor ventriculari, ca în hipertrofia ventriculara. În cele mai multe cazuri, IC sistolica şi diastolica coexista la acelasi pacient. 
    Stadializarea afecţiunii: 
    New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare functionala, pe baza simptomatologiei şi a nivelului activitatii fizice, în relatie cu calitatea vietii pacientului: 
    Clasa I: pacienţii au boala cardiaca, dar nu prezinta niciun disconfort în timpul activitatilor fizice obisnuite; 
    Clasa a II-a: pacienţii prezinta o usoara limitare a activitatilor fizice; 
    Clasa a III-a: pacienţii prezinta o limitare marcata a activitatilor fizice, din cauza bolii; 
    Clasa a IV-a: pacienţii nu pot efectua nicio activitate fizica fără un anume grad de disconfort. Acestia prezinta simptomatologie de disfunctie cardiaca, inclusiv în repaus. 
   I. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.): 
    Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficientei Cardiace Cronice (2005) recomanda administrarea Blocantilor Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la urmatoarele categorii de pacienţi: 
    disfunctie asimptomatica a VS: BRA indicati în caz de intoleranta la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA); 
    ICC simptomatica (NYHA II): BRA indicati cu sau fără IECA; 
    ICC agravata (NYHA III-IV): BRA indicati cu sau fără IECA; 
    ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicati cu sau fără IECA. 
    În Romania, informatiile de prescriere ale BRA autorizati pentru tratamentul pacienţilor cu ICC prevad administrarea la urmatoarele categorii: 
    Candesartan cilexetil: Pacienţi cu IC şi insuficienta functionala sistolica a VS (fractie de ejectie a VS <= 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci cand tratamentul cu IECA nu este tolerat. 
    Valsartan: Tratament simptomatic la pacienţi cu IC, cand nu pot fi utilizati IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, cand nu pot fi utilizate beta-blocante. 
   II. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament): 
    Candesartan cilexetil: Doza initiala recomandata de candesartan cilexetil este de 4 mg, o data pe zi. Cresterea treptata a acestei doze pana la atingerea dozei tinta de 32 mg, o data pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectueaza prin dublarea dozei la intervale de cel putin 2 saptamani. 
    Nu este necesară ajustarea dozei initiale la pacienţii varstnici sau la pacienţii cu hipovolemie, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata. 
    Tratament asociat 
    Se poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficientei cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente. 
    Valsartan: Doza initiala recomandata de valsartan este de 40 mg, administrata de 2 ori pe zi. 
    Cresteri ale dozei la 80 mg şi 160 mg de 2 ori pe zi trebuie facute la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la administrarea celei mai mari doze tolerate de catre pacient. Trebuie avuta în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate în asociere. Doza zilnica maxima administrata în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrata fractionat. 
    Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii varstnici sau la pacientii cu insuficienta renala (clearance al creatininei > 10 ml/min). 
    La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, fără colestaza, doza de valsartan nu trebuie sa depaseasca 80 mg. 
    Tratament asociat 
    Valsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficienta cardiaca. Cu toate acestea, administrarea concomitenta cu un IECA şi un beta-blocant nu este recomandata. 
   III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate) 
    Ghidul European de Diagnostic şi Tratament al Insuficientei Cardiace Cronice (2005) recomanda urmatoarele masuri pentru monitorizarea pacientilor cu ICC: 
    folosirea unei echipe pluri-disciplinare; 
    urmarire atenta, prima evaluare la 10 zile dupa externare; 
    stabilirea planului de tratament la externare; 
    cresterea accesului la ingrijirile de sanatate; 
    optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor; 
    evaluare precoce a semnelor şi simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanta); 
    regim diuretic flexibil; 
    educatie şi consiliere intensive; 
    urmarire în spital sau în ambulator; 
    atentie la strategiile comportamentale; 
    cresterea compliantei. 
   IV. Criterii de excludere din tratament: 
    Candesartan cilexetil: 
    hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipientii Atacand; 
    sarcina şi alaptare; 
    insuficienta hepatica severa şi/sau colestaza; 
    copii şi adolescenti cu vârsta mai mica de 18 ani. 
    Valsartan: 
    hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipientii Diovan; 
    insuficienta hepatica severa, ciroza biliara şi colestaza; 
    insuficienta renala severa (clearance creatinina < 10 ml/min) şi pacienti care efectueaza dializa; 
    sarcina şi alaptare; 
    eficacitatea şi siguranta nu au fost stabilite la copii şi adolescenti (< 18 ani). 
   V. Reluare tratament (conditii) - neaplicabil. 
   VI. Prescriptori: Iniţierea tratamentului se efectuează de către medicii în specialitatea cardiologie, medicina interna, tratamentul putand fi continuat şi de medicii de familie în baza scrisorii medicale. 
DCI : IRBESARTANUM 

    Definiţii 
   1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca: 
   a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină) + retinopatie diabetică ( HTA reducerea eRFG); 
    sau 
   b. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea eRFG). 
   2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30-300 mg/24 ore sau 20-200 micrograme/minut sau între 20-200 mg/g creatinină la bărbat şi 30-300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absenţa infecţiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA necontrolate şi a insuficienţei cardiace. 
    Indicaţii 
    Irbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA şi eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA şi eRFG > 30 mL/min. 
    Tratament 
    Obiective 
   a. Dispariţia/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie; 
   b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni; 
   c. Reducerea degradării funcţiei renale. 
    Doze 
    300 mg/zi, în priză unică. 
    Întreruperea tratamentului 
    Este indicată numai în caz de efecte adverse: creşterea cu > 30% a creatininei serice faţă de valoarea bazală, în absenţa altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală şi impune evaluare şi tendinţa la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicaţii asociate. 
    Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluţia spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice). 
    Monitorizare 
    La bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni şi apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativa), eRFG (determinarea creatininei serice) şi potasiul seric. 
    Prescriptori 
    Medici nefrologi şi diabetologi. 

    Evaluarea riscului cardiovascular global şi managementul riscului - Algoritm 

    Numele pacientului ________________________________ Sex ______ Vârsta _______ 



 

    Protocol de prescriere a medicamentelor hipolipemiante 
    Justificare: 
    Exista o relatie directa intre reducerea nivelului colesterolului plasmatic şi a riscului cardiovascular 
   - O reducere cu 10% a Cst T se insoteste de o reducere cu 25% a incidentei bolii coronariene dupa 5 ani 
   - O reducere cu 40 mg a Cst LDL determina o reducere de 20% a evenimentelor cardiovasculare 
   - Scaderea LDL Cst se coreleaza cu un risc scazut de AVC ischemice 
    Managementul dislipidemiilor 
    Principiul de baza în managementul dislipidemiilor - nevoia de a lua decizii în functie de Riscul Cardiovascular Global - RCVG (utilizand hartile SCORE) şi de a interveni asupra tuturor factorilor de risc cardiovascular: fumat, exercitiu fizic, dieta, controlul TA. 

    Tintele tratamentului 

Populatia generala Subiecti cu risc foarte inalt
Bolnavi cu boala cardiovasculara aterosclerotica manifesta DZ
Asimptomaticii
+ FR multipli pt a dezvolta boala cardiovasculara cu RCV > 5% Cei cu 1 FR la nivel inalt
HCst familiala - Cst T > 320, LDL Cst > 240
Optim Ideal
Cst T < 190 mg/dl < 175 mg/dl (4,5 mmol/l) < 155 mg/dl (4 mmol/l)
< (5 mmol/l)
LDL Cst < 115 mg/dl < 100 mg/dl (2,5 mmol/l) < 80 mg/dl (2 mmol/l)
(3 mmol/l)


    Chiar dacă aceste tinte nu pot fi atinse, se are în vedere reducerea RCVG prin toate caile amintite. 
    Valorile HDL respectiv ale TG trebuie folosite în alegerea strategiei terapeutice 
    Mijloacele terapeutice medicamentoase 
    Statinele sunt medicamente sigure şi usor de manuit. Cel mai sever efect advers este miopatia şi extrem de rar, rabdomioliza, situatii în acre administrarea medicamentelor trebuie oprita. 
    Fibratii scad trigliceridele şi cresc HDL colesterolul, şi intr-o mai mica masura decat statinele, reduc Cst T şi LDL Cst. Sunt utile în tratamentul dislipidemiei la pacientii cu HDL Cst scazut, TG crescute. 
    Monoterapia cu fibrati nu poate fi sustinuta ca terapie de prima linie la pacientii cu diabet, dar pot fi administrati la cei cu HDL scazut în mod persistent, sau la cei cu nivele foarte inalte de TG, pentru diminuarea riscului de pancreatita. 
    Ezetimibul, un inhibitor al absorbtiei colesterolului din intestinul subtire, are efect redus de scadere a HDLCst, dar pot fi administrati la pacientii cu BCV sau RCV inalt şi boala activa de ficat, cand statinele şi fibratii sunt contraindicati sau la pacientii cu intoleranta la statine. 
    Principala indicatie a ezetimibului ramane administrarea în tratament combinat cu statine, la pacientii cu risc CV foarte inalt şi la care tratamentul cu statine sau statine şi fibrati, concomitent cu dieta şi exercitiul fizic, nu asigura atingerea nivelelor tinta. 
    Chiar şi la cei la care terapia medicamentoasa se initiaza de la inceput, interventiile privind optimizarea stilului de viata (OSV) - dieta şi exercitiul fizic, trebuie sustinute, pe tot parcursul monitorizarii pacientului. 

    Algoritm 
    Pacientii cu boala cardiovasculara manifesta, DZ tip 1 sau 2 sau dislipidemie severa (ex cei cu Hipercolesterolemie familiala) au deja risc inalt. Pentru toti ceilalti, estimarea RCVG se face utilizand hartile de ric SCORE. 



 

    Sursa bibliografica 
    European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007 - European Guidelines on cardiovascular disease prevention în clinical practice Fourth Joint Task Force 

    Protocol terapeutic în hipertensiunea arterială pulmonară: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT 
    Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potenţial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoţesc în evoluţie de hipertensiune pulmonară), incidenţa hipertensiunii pulmonare în populaţia pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluţiei, posibilitatea operării malformaţiei cardiace şi, în consecinţă, de dispariţie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluţiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte şi o perioadă după operaţie, pentru a face posibile aceste corecţii chirurgicale tardive. 
    Etiologia sa este multiplă: 
   A. secundară (malformaţii cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.); 
   B. idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică) 
   A. Din categoria pacienţilor cu malformaţii cardiace congenitale şi care dezvoltă hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte: 
   1. Malformaţiile cardiace congenitale simple cu şunt stânga- dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.) 
    Deoarece nu există o reţea de cardiologie pediatrică, numeroşi copii rămân nediagnosticaţi şi nu sunt operaţi la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară. 
    Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecţia chirurgicală a acestor copii. 
    Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecţiei chirurgicale la un copil cu malformaţie cardiacă congenitală şi hipertensiune pulmonară, aceşti copii trebuie testaţi invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistenţele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din ţară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistenţe vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistenţelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluţie bună. În perioada postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condiţiile în care rezistenţele pulmonare se menţin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piaţa farmaceutică românească şi au proprietăţi vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum şi Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2-3 luni, în timp ce în postoperator se menţine tratamentul maximum 6 luni - total 8-9 luni de terapie vasodilatatoare pre- şi postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiţii şi a fi complet vindecaţi la finele acestui tratament. 
   2. Malformaţii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă. 
    Pacienţii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienţi cianotici, cu şunt dreapta-stânga, cunoscuţi ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienţi care au două opţiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenţie care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare şi leagă practic pacientul de spital asigurând o supravieţuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) şi terapia vasodilatatoare care ameliorează condiţiile de viaţă şi asigură o supravieţuire de aproximativ 20-30 de ani fără intervenţii invazive. 
   3. O a treia categorie de pacienţi o constituie copiii cu malformaţii cardiace congenitale complexe: transpoziţia de mari vase, trunchiul arterial comun şi cei cu fiziologie a malformaţiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condiţiile în care în România asemenea operaţii de corecţie a acestor leziuni se fac de cel mult 5-6 ani. În următorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de aceşti pacienţi, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului (pentru că aceşti copii operaţi pentru malformaţii cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenţi sau adulţi cu necesităţi particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire). 
   4. Pacienţii cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioada copilăriei decât la vârsta adultă. Evoluţia şi prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienţilor cu sindrom Eisenmenger; necesită terapie continuă, iar speranţa de viaţă este sub 2 ani. 
    SILDENAFILUM ŞI BOSENTANUM 
   A. PENTRU COPII: 
    CRITERII DE INCLUDERE ŞI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI 
   - Grupa de vârstă 0-18 ani; 
   - malformaţii cardiace congenitale cu şunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu rezistenţe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator; 
   - sindrom Eisenmenger; 
   - malformaţiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic şi anastomozele cavo-pulmonare, cu creşterea presiunii în circulaţia pulmonară; 
   - hipertensiunea pulmonară idiopatică; 
   - necesitatea dispensarizării acestor pacienţi. 
   - TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM: 
   - Iniţierea tratamentului: urmărirea funcţiei renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienţii care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecţiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauţie). 
   - Pacienţii sunt reevaluaţi lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic şi terapeutic în vederea creşterii progresive a dozei de Sildenafilum şi pentru depistarea eventualelor efecte adverse. 
   - După 2-3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistenţelor vasculare pulmonare şi stabilirii indicaţiei de corecţie chirurgicală. 
   - La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua în perioada postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistenţele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenţa RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii. 
   - TRATAMENT CU BOSENTANUM: 
   - Iniţierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcţie de greutatea corporală, se va administra în două prize; 
   - Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit. 
    DURATA TRATAMENTULUI ŞI DOZELE TERAPEUTICE: 
   - Tratamentul cu Sildenafilum: 
   - Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2-3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza iniţială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu creşterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kc/doză şi ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize. 
   - La pacienţii cu indicaţie de corecţie chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida tratamentului chirurgical şi vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieţii. 
   - Tratamentul cu Bosentanum: 
   - La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcţie de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9-12 luni. 
   - La pacienţii cu malformaţii cardiace congenitale şi hipertensiune pulmonară secundară, la care, după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistenţele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecţia chirurgicală - tratament pe toată durata vieţii. 
   - La pacienţii la care postoperator rezistenţele vasculare pulmonare se menţin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieţii - terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată. 
   - La pacienţii cu sindrom Eisenmenger şi hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe toată durata vieţii. 
   - Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienţii cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20-40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize. 
   - La pacienţii cu rezistenţe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toată durata vieţii. 
    CONTRAINDICAŢII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR: 
   - hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului; 
   - sarcină; 
   - administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum); 
   - insuficienţă hepatică (Bosentanum); 
   - boala pulmonară veno-ocluzivă 
    ADMINISTRARE CU PRECAUŢIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR: 
   - hipertensiune arterială sistemică; 
   - retinită pigmentară (Sildenafilum); 
   - ischemie miocardică, aritmii; 
   - malformaţii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu, siclemie) (Sildenafilum); 
   - administrare concomitentă de nitraţi, vasodilatatoare sistemice 
    MEDICI PRESCRIPTORI: 
    Prescrierea medicaţiei, precum şi dispensarizarea se efectuează de către medicii din unităţile sanitare care derulează Programul naţional de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. 
   B. PENTRU ADULŢI: 
    CRITERII DE INCLUDERE 
    Vor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP: 
   1. idiopatică/familială; 
   2. asociată cu colagenoze; 
   3. asociată cu defecte cardiace cu şunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA). 
   - Condiţii suplimentare obligatorii faţă de bolnavii din lista de mai sus: 
   1. vârsta între 18 şi 70 de ani; 
   2. pacienţi cu HTAP aflaţi în clasa funcţională II-IV NYHA; 
   3. pacienţii la care cateterismul cardiac drept evidenţiază o PAPm > 35 mmHg şi PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară < 15 mmHg; 
   4. pacienţii a căror distanţă la testul de mers de 6 minute efectuat iniţial este > 100 metri şi < 450 metri; 
   5. pacienţii trebuie să fie incluşi în Registrul naţional de hipertensiune arterială pulmonară. 
    CRITERII DE EXCLUDERE: 
   - pacienţii cu HTAP secundară unor entităţi nespecificate în criteriile de includere şi în indicaţiile ghidului de tratament; 
   - pacienţii cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere; 
   - pacienţii cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoţesc de hipertensiune venoasă pulmonară; 
   - pacienţi care prezintă patologii asociate severe, cu speranţa de supravieţuire mică (neoplasme, insuficienţă renală cronică severă, insuficienţă hepatică severă); 
   - pacienţii care prezintă contraindicaţii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate; 
   - pacienţii cu alergie sau intoleranţă cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate. 
    DURATA TRATAMENTULUI 
    Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieţii pacientului sau până la îndeplinirea condiţiilor de întrerupere a tratamentului. 
    MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM 
    Pacient, 20 mg x 3/zi 
    CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM: 
   a) Iniţierea tratamentului cu Sildenafilum 
    Tratamentul cu Sildenafilum se iniţiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creştere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. 
   b) Creşterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenţei ameliorării sau agravării clinice 
   c) Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenţei ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum 
   d) Oprirea tratamentului cu Sildenafilum: